ANÁLISE DE DADOS CATEGORIZADOS STA13833

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.title[
# ANÁLISE DE DADOS CATEGORIZADOS STA13833
]
.subtitle[
## Tabelas de Contingência
]
.author[
### Nátaly A. Jiménez Monroy
]
.institute[
### LECON/DEST - UFES
]
.date[
### Vitória. ES
]

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#Conceitos fundamentais

* **Prevalência**: Proporção de indivíduos de uma população que apresentam uma condição clínica num determinado momento no tempo.
 
 * **Incidência**: Proporção de um grupo inicialmente livre de uma condição clínica, e que a desenvolve depois de um período determinado de tempo.
 
 * **Risco Relativo**: Razão entre a prevalência da doença nos indivíduos que possuem o fator em estudo e a prevalência da doença nos que não o possuem, podendo, assim, ser também chamado **prevalência relativa**.

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#Probabilidade Condicional

Dados dois eventos quaisquer `$A$` e `$B$`, sendo `$P(B)>0$`, a probabilidade condicional de `$A$` dado que `$B$` ocorreu é dada por `$$P(A|B)=\dfrac{P(A\cap B)}{P(B)}.$$`

* Regra do produto de probabilidades: `$$P(A\cap B)=P(A|B)P(B)$$` ou `$$P(A\cap B)=P(B|A)P(A)$$`.

* Independência entre eventos: Dois eventos `$A$` e `$B$` são independentes se, e somente se, `$$P(A\cap B)=P(A)\times P(B)$$`.

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#Qualidade dos Testes Diagnósticos
O bom uso de um teste diagnóstico requer conhecimento das medidas que caracterizam sua qualidade intrínseca:
	
* Sensibilidade (s)
* Especificidade (e)
* Valor Preditivo Positivo (VPP)
* Valor Preditivo Negativo (VPN)
* Curva ROC (Receiver Operating Characteristic)

>Esquema padrão de síntese dos dados de testes diagnósticos:

|     Doença        |          Resultado     |      do Teste         |   Total |
|:-----------------:|:----------------------:|:---------------------:|:--------:|
|                   |    Positivo ( `$T_+$` )  |  Negativo ( `$T_-$` )   |          |
|Presente ( `$D_+$` ) |  `$n_{11}$`              | `$n_{12}$`              | `$n_{1+}$` |        
|Ausente ( `$D_-$`  ) |  `$n_{21}$`              | `$n_{22}$`              | `$n_{2+}$` |
|        Total      |  `$n_{+1}$`              | `$n_{+2}$`              | `$n_{++}$` |

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##Sensibilidade

Mede a capacidade de reação do teste em um paciente doente. Dada por
`$$s=P(T_+|D_+)=\dfrac{P(T_+ \cap D_+)}{P(D_+)}=\dfrac{n_{11}}{n_{1+}},$$`
ou seja, é a probabilidade de o teste ser positivo sabendo-se que o paciente examinado está doente.

**Exemplo**: Se a sensibilidade de um determinado teste para anticorpos do HIV é 95%, isto significa que para cada 100 pessoas com anticorpos do HIV, o teste é positivo para 95 e negativo para as 5 restantes.

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##Especificidade

Mede a capacidade de não reação do teste em um paciente não portador da doença, ou seja, o teste é específico para a doença em questão. Dada por
`$$e=P(T_-|D_-)=\dfrac{P(T_- \cap D_-)}{P(D_-)}=\dfrac{n_{22}}{n_{2+}},$$`
ou seja, é a probabilidade de o teste ser negativo sabendo-se que o paciente examinado não está doente.

**Exemplo**: Se a especificidade de um determinado teste para anticorpos do HIV é 99%, isto significa que para cada 100 pessoas sem anticorpos do HIV, o teste é negativo para 99 e positivo para 1.

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###Limitações

* Sensibilidade e especificidade são índices provenientes de uma situação em que há certeza total sobre o diagnóstico (padrão ouro), o que geralmente não acontece.
 
 * Os pacientes são classificados apenas como doentes e não doentes, não se admitindo estágios intermediários.
 
 * Não ajudam à decisão da equipe médica que, recebendo um paciente com resultado positivo, precisa avaliar se o paciente está ou não doente.

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###Exemplo 1 - I

Dados de pacientes com diagnóstico renal.

|   Doença Renal    |          Resultado     |      do Teste         |   Total  |
|:-----------------:|:----------------------:|:---------------------:|:--------:|
|                   |    Positivo ( `$T_+$` )  |  Negativo ( `$T_-$` )   |          |
|Presente ( `$D_+$` ) |  44                    | 23                    | 67       |        
|Ausente ( `$D_-$`  ) |  10                    | 60                    | 70       |
|        Total      |  54                    | 83                    | 137      |

Sensibilidade = ??

Especificidade = ??

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###Exemplo 1 - II

**No R**:

```r
require(epiR)
dados<-matrix(c(44, 10, 23, 60),nrow = 2,dimnames =list(Doenca= c("Presente", "Ausente"),Teste = c("Positivo","Negativo")))
dados
```

```
##           Teste
## Doenca     Positivo Negativo
##   Presente       44       23
##   Ausente        10       60
```

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###Exemplo 1 - III

```r
epi.tests(dados)
```

```
##           Outcome +    Outcome -      Total
## Test +           44           23         67
## Test -           10           60         70
## Total            54           83        137
## 
## Point estimates and 95% CIs:
## --------------------------------------------------------------
## Apparent prevalence *                  0.49 (0.40, 0.58)
## True prevalence *                      0.39 (0.31, 0.48)
## Sensitivity *                          0.81 (0.69, 0.91)
## Specificity *                          0.72 (0.61, 0.82)
## Positive predictive value *            0.66 (0.53, 0.77)
## Negative predictive value *            0.86 (0.75, 0.93)
## Positive likelihood ratio              2.94 (2.03, 4.26)
## Negative likelihood ratio              0.26 (0.14, 0.46)
## False T+ proportion for true D- *      0.28 (0.18, 0.39)
## False T- proportion for true D+ *      0.19 (0.09, 0.31)
## False T+ proportion for T+ *           0.34 (0.23, 0.47)
## False T- proportion for T- *           0.14 (0.07, 0.25)
## Correctly classified proportion *      0.76 (0.68, 0.83)
## --------------------------------------------------------------
## * Exact CIs
```

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##Valor Preditivo Positivo

É a probabilidade de o paciente realmente doente quando o resultado do teste é positivo. Ou seja:

`$$VPP=P(D_+|T_+)=\dfrac{P(D_+ \cap T_+)}{P(T_+)}=\dfrac{sp}{sp+(1-p)(1-e)},$$`
onde `$p=P(D_+)$` a prevalência da doença na população de interesse, isto é, a probabilidade de pessoas doentes ou a probabilidade de ocorrência darequire(DescTooks) doença pré-teste (a priori), `$s$` é a sensibilidade do teste e `$e$` é a especificidade.

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##Valor Preditivo Negativo

É a probabilidade de o paciente não estar doente, quando o resultado do teste é negativo. Isto é:
`$$VPN=P(D_-|T_-)=\dfrac{P(D_- \cap T_-)}{P(T_-)}=\dfrac{e(1-p)}{e(1-p)+(1-s)p}$$`
onde `$p=P(D_+)$` a prevalência da doença na população de interesse, `$s$` é a sensibilidade do teste e `$e$` é a especificidade.

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**Vecchio (1966)**

|  População |  Proporção  |      Resultado     |      do Teste         |
|:----------:|:-----------:|:------------------:|:---------------------:|
|            |             | Positivo ( `$T_+$` ) |  Negativo ( `$T_-$` )   |
| Doente     |  `$p$`        | `$ps$`               | `$p(1-s)$`              |
| Sadia      |  `$1-p$`      | `$(1-p)(1-e)$`       | `$(1-p)e$`              |
| Total      |  1          | `$ps+(1-p)(1-e)$`    | `$p(1-s)+(1-p)e$`       |

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###Exemplo 2 - I

Lind & Singer (1986) estudaram a qualidade da tomografia computadorizada para o diagnóstico de metástase de carcinoma de fígado. Um total de 150 pacientes foram submetidos a dois exames: a tomografia computadorizada e a laparotomia. A laparotomia é o padrão ouro (classifica o paciente sem erro) para este caso.

Resultados da tomografia computadorizada em 67 pacientes com metástase e 83 sem metástase do carcinoma hepático

|  Metástase |      Tomografia   |  Computadorizada     |  Total |
|:----------:|:-----------------:|:--------------------:|:------:|
|            |Positiva ( `$T_+$` ) |  Negativa ( `$T_-$` )  |        |
| Presente   |   52              | 15                   |   67   |
| Ausente    |   9               | 74                   |   83   |
| Total      |   61              | 89                   |  150   |

>Fonte: Lind, S.E. & Singer, D.E., Diagnosing liver metastases: a Bayesian analysis. Journal of Clinical Oncology. v.3, p. 379-88, 1986.

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###Exemplo 2 - II

`$$s=\dfrac{52}{67}=0,776$$`
`$$e=\dfrac{74}{83}=0,892.$$`
Para uma população cuja prevalência de metástase de carcinoma de fígado é de 2%, os valores preditivos da tomografia computadorizada são:

`$$\text{VPP}=\dfrac{0,02\times 0,78}{0,02\times 0,78+(1-0,02)(1-0,89)}=0,13$$`
`$$\text{VPN}=\dfrac{(1-0,02)\times 0,89}{(1-0,02)\times 0,89+0,02(1-0,78)}=0,99.$$`

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###Exemplo 2 - III
**No R:**

```r
dados<-matrix(c(52, 15, 9, 74),nrow = 2)
epi.tests(dados)
```

```
##           Outcome +    Outcome -      Total
## Test +           52            9         61
## Test -           15           74         89
## Total            67           83        150
## 
## Point estimates and 95% CIs:
## --------------------------------------------------------------
## Apparent prevalence *                  0.41 (0.33, 0.49)
## True prevalence *                      0.45 (0.37, 0.53)
## Sensitivity *                          0.78 (0.66, 0.87)
## Specificity *                          0.89 (0.80, 0.95)
## Positive predictive value *            0.85 (0.74, 0.93)
## Negative predictive value *            0.83 (0.74, 0.90)
## Positive likelihood ratio              7.16 (3.81, 13.44)
## Negative likelihood ratio              0.25 (0.16, 0.39)
## False T+ proportion for true D- *      0.11 (0.05, 0.20)
## False T- proportion for true D+ *      0.22 (0.13, 0.34)
## False T+ proportion for T+ *           0.15 (0.07, 0.26)
## False T- proportion for T- *           0.17 (0.10, 0.26)
## Correctly classified proportion *      0.84 (0.77, 0.89)
## --------------------------------------------------------------
## * Exact CIs
```

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###Exemplo 2 - IV

**Observações:**

* O valor preditivo positivo é baixo, enquanto que o valor preditivo negativo é bastante alto.
 
 * Se o resultado da tomografia computadorizada é negativo, a chance de não haver metástase é de 99%.
 
 * Se, antes de qualquer informação, o paciente tinha uma chance de 2% de apresentar a doença, após o resultado do teste negativo esta chance é de apenas 1%.
 
 * Probabilidade de Falso Positivo:
`$$\text{PFP}=P(D_-|T_+)=1-P(D_+|T_+)=1-\text{VPP}.$$`

* Probabilidade de Falso Negativo:
`$$\text{PFN}=P(D_+|T_-)=1-P(D_-|T_-)=1-\text{VPN}.$$`

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###Escolha entre testes diagnósticos

* Idealmente, os testes utilizados devem ter alta sensibilidade e especificidade.
 
 * Na prática nem sempre existem testes disponíveis com características ótimas.
 
 * É comum a situação em que há mais de um teste ou os valores da sensibilidade e especificidade podem ser calibrados. 
 * Desta forma, surge a necessidade da comparação entre eles para uma escolha mais adequada de acordo com o seu objetivo.
 
* O objetivo muitas vezes pode ser visto como triagem (prevalência baixa) ou consultório médico (prevalência alta).

* Quando a prevalência é baixa, VPP é mais influenciado pela especificidade.

* VPN é pouco influenciado tanto pela sensibilidade quanto pela especificidade.

* Para prevalência alta, VPP é próximo de 1, independente dos valores da sensibilidade e da especificidade.

* VPN é influenciado mais pela sensibilidade do que pela especificidade.

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###Em conclusão...

* Um teste com alta especificidade deve ser usado quando a prevalência da doença é relativamente baixa (doença
rara), mesmo que o teste tenha relativamente baixa sensibilidade.

* Um teste com alta sensibilidade deve ser usado quando a prevalência da doença é alta (doença comum), mesmo que o teste tenha relativamente baixa especificidade.

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#Testes diagnósticos baseados em variáveis contínuas

**Ponto de corte**

* Os índices usados até aqui requerem que o resultado do teste seja positivo ou negativo e que a classificação do
diagnóstico também seja dicotômica.

* Para dados contínuos, tais como dosagens, é preciso estabelecer um valor a partir do qual o teste é considerado positivo ou negativo.

* Esse limite é chamado **valor de referência** ou ponto de referência.

* Cada teste clínico é caracterizado por um valor de referência e variando-se este ponto de corte, a sensibilidade e especificidade variam. Para cada situação é preciso escolher o valor que fornece a melhor combinação das duas medidas anteriores.

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###Exemplo 3 - I

Verificação da qualidade de teste de intoxicação digitálica. Os digitálicos constituem um grupo de fármacos usados no
tratamento de doença do coração, entre elas as arritmias e insuficiências cardiacas.

**Benefício**: Redução do batimento cardíaco, aumento da força de contração do miocárdio.

**Efeitos adversos**: Intoxicação, que ocorre em 5% a 30% de pacientes hospitalizados que fazem uso de digitálicos.

**Dificuldade**: Apesar de ser usado para corrigir arritmias, altas doses de digitálicos também causam arritmia.

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###Exemplo 3 - II

| Digoxina (ng/mL) | Intoxicados  |  Não Intoxicados  |
|:----------------:|:------------:|:-----------------:|
|     [0,0; 0,5) |        2       |         6         |
|     [0,5; 1,0) |        1       |         18        |
|     [1,0; 1,5) |        4       |         30        |
|     [1,5; 2,0) |        4       |         8         |
|     [2,0; 2,5) |        5       |         0         |
|     [2,5; 3,0) |        1       |         0         |
|     [3,0; 3,5) |        1       |         0         |
|     [3,5; 4,0) |        1       |         0         |
|     [4,0; 4,5) |        1       |         0         |
|     [4,5; 5,0) |        1       |         0         |
|     Total	     |        21      |         62        |

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###Exemplo 3 - III

**Critério 1**: Positivo acima de 1ng/mL

| Classificação de Toxicidade| Teste Positivo  |  Teste Negativo  |  Total  |
|:--------------------------:|:---------------:|:----------------:|:-------:|
|     Intoxicado             |        18       |         3        |    21   |
|     Não-intoxicado         |        38       |         24       |    62   |
|         Total              |        56       |         27       |    83   |

**Critério 2**: Positivo acima de 2ng/mL

| Classificação de Toxicidade| Teste Positivo  |  Teste Negativo  |  Total  |
|:--------------------------:|:---------------:|:----------------:|:-------:|
|     Intoxicado             |        10       |         11       |    21   |
|     Não-intoxicado         |         0       |         62       |    62   |
|         Total              |        10       |         73       |    83   |

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###Exemplo 3 - IV

**Critério 3**: Positivo acima de 1,5ng/mL

| Classificação de Toxicidade| Teste Positivo  |  Teste Negativo  |  Total  |
|:--------------------------:|:---------------:|:----------------:|:-------:|
|     Intoxicado             |        14       |         7        |    21   |
|     Não-intoxicado         |         8       |         54       |    62   |
|         Total              |        22       |         61       |    83   |

**Resumo dos critérios:**

| Critério | Sensibilidade (Detecção)  |  Especificidade (Exclusão) |
|:--------:|:-------------------------:|:--------------------------:|
|  1       |            0,86           |         0,39               |
|  2       |            0,48           |         1,00               |
|  3       |            0,67           |         0,87               |

**Observação:** Variando-se o ponto de corte, a sensibilidade e especificidade também variam.

> Como escolher o ponto de corte? Analisando as curvas características de operação (ROC).

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##Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) - I

Desenvolvida no contexto de detecção de sinais eletrônicos e problemas com radares. O objetivo era quantificar a habilidade dos operadores dos radares (receiver operators) em distinguir um sinal de um ruído. Quando o radar detectava algo se aproximando, cabia ao operador decidir se o que foi captado era, por exemplo, um avião inimigo (o sinal) ou algum outro objeto voador irrelevante, como uma nuvem ou um bando de aves (o ruído).

**Vantagens**:

*  A curva ROC pode conter todos os possíveis pontos de corte e identificar problemas de má-classificação.

*  É independente da prevalência da doença na população.

* Dois ou mais testes diagnósticos podem ser comparados em uma mesma figura.

* Descreve quantitativamente o desempenho de um teste diagnóstico cujo resultado pode ser tratado como uma variável aleatória contínua ou categórica nominal.

* Algumas vezes a sensibilidade é mais importante que a especificidade para o pesquisador (ou vice-versa) e a curva ROC pode ser usada para discussões fundamentadas nos dados e mostrar o valor da sensibilidade necessário para um valor de especificidade fixado.

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##Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) - II

###Formalmente:

Seja `$T$` uma variável aleatória que representa o resultado de um teste e seja uma regra de decisão baseada em um valor `$t_0$` tal que, se `$T>t_0$`, o indivíduo é classificado como positivo (doente) e, se `$T<t_0$`, o indivíduo é classificado como negativo (não doente).

Para um ponto de corte particular `$t_0$`, temos `$s=\textrm{P}(\textrm{Y}>t_0)$` e `$e=\textrm{P}(\textrm{X}\leq t_0)$`, onde X e Y são variáveis aleatórias que se referem aos possíveis resultados do teste diagnóstico para, respectivamente, os indivíduos não doentes e doentes.

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##Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) - III

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##Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) - IV

**Observações**:

* Valores de corte elevados conduzem a um teste pouco sensível e muito específico.

* Valores de corte baixo conduzem a um teste muito sensível e pouco específico.

O ideal é escolher um ponto de corte que gere `$s$` e `$e$` simultaneamente grandes, mas isso nem sempre é adequado:

* Não se pode correr o risco de não diagnosticar, por exemplo, câncer em estágios iniciais ( `$\uparrow s$` ).

* Em um grupo de baixo risco, especificidade elevada é necessária para o teste diagnóstico. Se, por exemplo, o exame subsequente é caro e invasivo; faz com que o paciente não sofra dor desnecessária ( `$\uparrow e$` ).

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##Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) - V

A curva ROC é uma função contínua de `$s$` versus `$(1 − e)$` para diversos valores `$t_0$` obtidos dentro do espaço amostral de `$T$`, ligados por linhas retas

**A - Critério Estrito**: Caso no qual a sensibilidade é "baixa" e especificidade "alta". Designa o paciente positivo quando a evidência da doença é muito forte. Situa-se no canto inferior esquerdo da curva.

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##Curva ROC (Receiver Operating Characteristic) - VI

* Um teste que discrimina perfeitamente indivíduos doentes e não doentes teria, para algum ponto de corte, `$s$` e `$e$` de 1, o qual seria representado no canto superior esquerdo da curva ROC.
 
* Um teste incapaz de discriminar indivíduos doentes e não doentes produziria uma curva ROC representada por pontos que estariam contidos em uma reta que partiria da origem do gráfico até o canto superior direito. Ou seja, o teste sob investigação teria a mesma proporção de resultados positivos tanto para doentes como para não doentes.

* A curva ROC não sofre mudanças se as observações amostrais forem submetidas a transformações monótonas, como logaritmo, raiz quadrada ou funções lineares com coeficientes positivos.

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###Área sob a curva - AUC

* Medida efetiva que combina a sensibilidade e a especificidade para assegurar a validade de um teste diagnóstico.

* AUC é uma medida de **acurácia** geral de um teste diagnóstico.

* Valor máximo de AUC=1. Nesse caso, o teste é perfeito em diferenciar doentes de não-doentes. Isto implica que sensibilidade e especificidade são iguais a `$1$`.

* Quanto maior o valor de AUC, melhor a discriminação do teste com respeito a doentes e não doentes.

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###Obtenção da área sob a curva - I

* Método não-paramétrico: Não exige o conhecimento de qualquer distribuição e, portanto, a curva ROC é chamada de curva empírica. Metodologia: Regra de Simpson (trapezoidal).

* Método Paramétrico: É usado quando a distribuição estatística dos valores do teste diagnóstico entre doentes e não-doentes é conhecida. A distribuição Binormal é bastante usada nesse contexto.

* **Observação**: Diferentes testes podem produzir valores similares de AUC, no entanto, isto não significa que as curvas são idênticas.

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###Obtenção da área sob a curva - II

**Observações**

* Na situação (b), o teste A é melhor do que o teste B e sua curva está mais próxima da discriminação perfeita.
 
 * Na situação (c), o teste B é melhor do que o teste A onde alta sensibilidade é exigida; e o teste A é melhor do que o teste B onde alta especificidade é necessária.

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###Métodos para encontrar o ponto limiar ótimo - I

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###Métodos para encontrar o ponto limiar ótimo - II

* **Ponto na curva mais próximo do valor `$(0,1)$`**: Distância entre `$(0, 1)$` e qualquer ponto da curva ROC é `$d^2 = (1 − s)^2 + (1 − e)^2$`. Para obter o ponto de corte devemos definir diversos pontos de corte `$(n)$` e associá-los a `$n$` distâncias. O valor mínimo de `$d$` resultará no valor ótimo de corte.

* **Índice de Youden**: Ponto na curva ROC mais distante da diagonal do quadrado unitário. Bastante utilizado.

* **Critério de minimização de custos**: Pouco usado na literatura médica porque é difìcil implementá-lo

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###Exemplo 4 - I

O nível sérico de creatinina (composto químico encontrado no sangue) foi usado como ferramenta de diagnóstico para se detectar a rejeição potencial de um transplante de rim, no qual foram realizados aloenxertos renais. Um nível aumentado de creatinina é frequentemente associado com falha orgânica subsequente.

|  Creatinina Sérica (mg%) |  Sensibilidade   |  Especificidade ||  Creatinina Sérica (mg%) |  Sensibilidade   |  Especificidade |
|:----------:|:-----------------:|:--------------------:|:------:|:-:|:----------:|:-----------------:|:--------------------:|:------:|
|    1,2    | 0,939     | 0,123 ||    2,1    | 0,485     | 0,773 |
|    1,3    | 0,939     | 0,203 ||    2,2    | 0,485     | 0,803 |
|    1,4    | 0,909     | 0,281 ||    2,3    | 0,394     | 0,811 |
|    1,5    | 0,818     | 0,380 ||    2,4    | 0,394     | 0,843 |
|    1,6    | 0,758     | 0,461 ||    2,5    | 0,364     | 0,870 |
|    1,7    | 0,727     | 0,535 ||    2,6    | 0,333     | 0,891 |
|    1,8    | 0,636     | 0,649 ||    2,7    | 0,333     | 0,894 |
|    1,9    | 0,636     | 0,711 ||    2,8    | 0,333     | 0,896 |
|    2,0    | 0,545     | 0,766 ||    2,9    | 0,303     | 0,909 |

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###Exemplo 4 - II

**Observações:**

* Se for usado um nível maior que 2,9 mg% como indicador de rejeição iminente, o teste tem uma sensibilidade de 0,303 e uma especificidade de 0,909. Para aumentar a sensibilidade, pode-se baixar o ponto de corte arbitrário que diferencia um resultado de teste positivo de um negativo.

* Se for usado 1,2 mg%, por exemplo, uma proporção maior dos resultados seria designada positiva. Nesse caso, dificilmente haveria falha em identificar um paciente que rejeitasse o órgão. Ao mesmo tempo, aumentaria a probabilidade de um falso positivo por esse meio, o que diminui a especificidade.

* Ao aumentar a especificidade, rigorosamente sempre classificaríamos mal uma pessoa que não rejeitasse o órgão e diminuiríamos a sensibilidade.

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#Delineamentos Amostrais

Aqui consideramos experimentos com informações coletadas apenas para variáveis binárias. Os valores obtidos desses experimentos são representados na forma de uma tabela de contingência `$2\times 2$` da forma

|  Covariável   ||    Resposta   |              ||   Total  |
|:-------------:||:-------------:|:------------:||:--------:|
|               ||    `$C_1$`      |  `$C_2$`       ||          |
|    `$A_1$`      ||  `$n_{11}$`     | `$n_{12}$`     || `$n_{1+}$` |        
|    `$A_2$`      ||  `$n_{21}$`     | `$n_{22}$`     || `$n_{2+}$` |
|        Total  ||  `$n_{+1}$`     | `$n_{+2}$`     || `$n$`      |

* Totais marginais:  `$n_{1+}$`, `$n_{2+}$`, `$n_{+1}$`, `$n_{+2}$`.
  
  * Total geral ou tamanho amostral: `$n$`.
  
  > A forma como esses totais são considerados (fixos ou aleatórios) define o modelo probabilístico que será considerado.

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##Modelo Produto de Binomiais Independentes - I

* Experimento planejado de forma que duas amostras aleatórias `$(A_1 \text{ e } A_2)$` de tamanhos `$n_{1+}$` e `$n_{2+}$`, respectivamente, sejam obtidas a partir de duas populações independentes.

* Observa-se, para os elementos em `$A_1$` e `$A_2$`, quantos classificam na categoria `$C_1$` e quantos em `$C_2$`.

* Definem-se as variáveis aleatórias 
  * `$N_{11}$` com distribuição `$Bin(n_{1+},p_{11})$`, associada à primeira linha da tabela, em que `$p_{11}$` representa a probabilidade de qualquer elemento da população `$A_1$` ser classificado na categoria `$C_1$`. 
  * `$N_{21}$` com distribuição `$Bin(n_{2+},p_{21})$`, associada à segunda linha da tabela, em que `$p_{21}$` representa a probabilidade de qualquer elemento da população `$A_2$` ser classificado na categoria `$C_1$`.

* **Observação:** `$\sum_{j=1}^2 p_{1j}=1$` e `$\sum_{j=1}^2 p_{2j}=1$`.

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##Modelo Produto de Binomiais Independentes - II

* A distribuição conjunta associada à tabela é o produto de duas binomiais independentes:

`$$P(N_{11}=n_{11},N_{21}=n_{21})={n_{1+}\choose n_{11}} p_{11}^{n_{11}}(1-p_{11})^{n_{1+}-n_{11}}{n_{2+}\choose n_{21}} p_{21}^{n_{21}}(1-p_{21})^{n_{2+}-n_{21}}.$$`
--

* Caso a variável resposta apresente mais de duas categorias `$(r>2)$`, a distribuição associada será o produto de multinomias independentes, sendo uma multinomial associada a cada linha da tabela.

* Esse esquema amostral é equivalente a um delineamento amostral estratificado.

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##Modelo Produto de Binomiais Independentes - III

Na literatura há controvérsias sobre qual verossimilhança usar: a expressão do produto de binomiais independentes, ou a verossimilhança condicional proveniente da distribuição obtida ao se considerar que ambas as marginais da tabela são fixas. Fisher, Cox, Yates, Mantel e outros advogam pela **abordagem condicional**:
Para obter a verossimilhança condicional temos de calcular:
`$$\textrm{P}(X=n_{11}|n_{1+},n_{2+},n_{+1},n_{+2},n)=\textrm{P}(X=n_{11}|X+Y=n_{+1}),$$`
onde `$X\sim \textrm{bin}(n_{1+},p_{11})$` e `$Y\sim \textrm{bin}(n_{2+},p_{21})$`. Então

<div class="math">
\[\begin{align*}
 \textrm{P}&(X=n_{11}|X+Y=n_{+1})=\dfrac{\textrm{P}(X=n_{11},X+Y=n_{+1})}{\textrm{P}(X+Y=n_{+1})}\\
 						&=\dfrac{\textrm{P}(X=n_{11},Y=n_{+1}-n_{11})}{\textrm{P}(X+Y=n_{+1})}\\
 &=\dfrac{\textrm{P}(X=n_{11})\textrm{P}(Y=n_{+1}-n_{11})}{\sum_{i=1}^{n_{+1}}\textrm{P}(X=i,Y=n_{+1}-i)}\\
 &=\dfrac{\binom{n_{1+}}{n_{11}}p_{11}^{n_{11}}(1-p_{11})^{n_{1+}-n_{11}}\binom{n_{2+}}{n_{+1}-n_{11}}p_{21}^{n_{+1}-n_{11}}(1-p_{21})^{n_{2+}-n_{+1}+n_{11}}}{\sum_i\binom{n_{1+}}{i}p_{11}^i(1-p_{11})^{n_{1+}-i}\binom{n_{2+}}{n_{+1}-i}p_{21}^{n_{+1}-i}(1-p_{21})^{n_{2+}-n_{+1}+i}},
\end{align*}\]
</div>

onde o somatório varia de `$\textrm{Máx}(0,n_{+1}-n_{2+})$` a `$\textrm{Min}(n_{+1},n_{1+})$`.

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##Modelo Produto de Binomiais Independentes - IV

Fazendo `$q_{11}=1-p_{11}$` e `$q_{21}=1-p_{21}$`, temos

<div class="math">
\[\begin{align*}
 \textrm{P}(X=n_{11}|X+Y=n_{+1})&=\dfrac{\binom{n_{1+}}{n_{11}}p_{11}^{n_{11}}q_{11}^{-n_{11}}\binom{n_{2+}}{n_{+1}-n_{11}}p_{21}^{-n_{11}}q_{21}^{n_{11}}}{\sum_i\binom{n_{1+}}{i}p_{11}^i q_{11}^{-i}\binom{n_{2+}}{n_{+1}-i}p_{21}^{-i}q_{21}^i}\\
 						&=\dfrac{\binom{n_{1+}}{n_{11}}\binom{n_{2+}}{n_{+1}-n_{11}}\psi^a}{\sum_i\binom{n_{1+}}{i}p_{11}^i \binom{n_{2+}}{n_{+1}-i}\psi^i},
\end{align*}\]
</div>

onde `$\psi=\dfrac{p_{11}q_{21}}{p_{21}q_{11}}$`. Sob `$H_0$`, `$\psi=1$` e
`$$\textrm{P}(X=n_{11}|X+Y=n_{+1})=\dfrac{\binom{n_{1+}}{n_{11}}\binom{n_{2+}}{n_{+1}-n_{11}}}{\binom{n}{n_{+1}}},$$`
que é uma **Distribuição Hipergeométrica**.

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##Modelo Multinomial

* Experimento delineado de forma que se obtenha uma amostra aleatória de tamanho `$n$` fixo de uma população.

* Observa-se quantos elementos dessa amostra classificam-se em cada uma das possíveis combinações da tabela: `$(A_1,C_1)$`, `$(A_1,C_2)$`, `$(A_2,C_1)$` ou `$(A_2,C_2)$`.

* O modelo associado é dado por:

`$$P(N_{11}=n_{11}, N_{12}=n_{12}, N_{21}=n_{21}, N_{22}=n_{22})=n!\prod_{i,j=1}^2 \frac{p_{ij}^{n_{ij}}}{n_{ij}!},$$`

onde `$n_{ij}\geq 0$`, `$\sum_{i=1}^2 n_{ij}= n$` e `$p_{ij}=1$`.

* Este delineamento amostral é equivalente ao processo de amostragem aleatória simples, em que se seleciona uma amostra aleatória de tamanho `$n$` a partir de uma população suficientemente grande.

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##Modelo Produto de Poisson

* Experimento delineado de forma que apenas a duração do experimento é estabelecida.

* Os tamanhos amostrais são aleatórios, dado que serão conhecidos apenas ao final do experimento.

* Assume-se `$N_{ij}$`, `$(i,j=1,2)$`, independentes com distribuição de Poisson de média `$\mu_{ij}=t\lambda_{ij}$`. A taxa média por unidade de tempo é representada por `$\lambda_{ij}$` e a duração do tempo representada por `$t$`.

* O modelo probabilístico associado é
`$$P(N_{11}=n_{11}, N_{12}=n_{12}, N_{21}=n_{21}, N_{22}=n_{22})=\prod_{i,j=1}^2 \frac{e^{-\mu_{ij}}\mu_{ij}^{n_{ij}}}{n_{ij}!}\quad \mu_{ij}>0.$$`

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##Modelo Hipergeométrico

* Considerado em situações em que os indivíduos são inicialmente alocados aleatoriamente em dois grupos considerados equivalentes, observando-se para cada um deles uma resposta binária.

* Assumindo que os dois grupos não diferem significativamente, `$n_{+1}$` é considerado fixo.

* Dessa forma, `$n_{1+}$`, `$n_{2+}$` e `$n_{+2}$` são fixos. Dado o condicionamento nas marginais fixas, o conhecimento de qualquer uma das frequências `$n_{ij}$` determina as restantes.

* Sob essa suposição, o modelo probabilístico associado é dado por
`$$P(N_{11}=n_{11})=\frac{{n_{1+}\choose n_{11}}{n_{2+}\choose n_{+1}-n_{11}}}{{n\choose n_{+1}}}$$`

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###Observações

* Os esquemas amostrais anteriores são os mais comuns.
 
 * Nem todas as tabelas de contingência são geradas sob esses esquemas amostrais.
 
 * Por exemplo, há casos em que as amostras não são independentes. Ou casos em que sequer é considerada uma amostra aleatória.
 
 
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#Estudos Clínicos e Modelos Associados

Os delineamentos amostrais mais frequentes resultam de experimentos que podem ser:

* Observacionais:
  * descritivo;
  * coorte;
  * caso-controle;
  * transversal.
  
* Experimentais:
 * Ensaio clinico aleatorizado.
  
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>Dependendo do objetivo, os estudos podem ser prospectivos ou retospectivos.

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##Estudos Descritivos

* Estudo de caso (minuciosa descrição do diagnóstico e evolução da doença em um pequeno número de pacientes)

* Estudo de uma série de casos (clínicos usam dados de arquivos de suas instituições para produzir artigos)

* Dados institucionais (Instituições estatais)

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##Exemplo 5 - I

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##Exemplo 5 - II

- **Sintomas dos animais**: diarréia, falta de   apetite, vômito e barriga inchada.

- **Descriçao do estudo**: Maria da Glória disse que começou a investigar o caso quando registrou o quarto óbito em um mês. “Passei a desconfiar que havia algo errado. Na ficha de registro, todos eram alimentados com rações Magnus Fórmula Natural para animais de pequeno porte. Fiz análises nos cães mortos e descobri que todos haviam tido uma espécie de hepatite. Exames mostraram a presença da substância aflatoxina, encontrada no milho, que provoca o amarelamento do fígado, a redução do órgão e o endurecimento até a paralisação total do funcionamento", detalhou.

- **Conclusão**: Dois lotes contaminados.

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##Exemplo 6 - I

###Estudo de uma série de casos

- **Caso**: Oftalmologista N. Gregg (Sydney, Austrália) observou, no primeiro semestre de 1941, vários recém-nascidos com catarata congênita.

- **Análise dos casos (descrição)**: Procurou as mães dos bebês e verificou que haviam sido acometidas por rubéola, exatamente durante o primeiro trimestre das gestações.

- **Conclusão**: As observações clínicas do Dr. Gregg criaram as condições para que várias pesquisas posteriores concluíssem hoje, além de qualquer dúvida razoável, haver associação entre rubéola no primeiro trimestre da gravidez e defeitos congênitos.

>Essa constatação e o desenvolvimento de vacinas determinaram a introdução do procedimento de vacinação das mulheres em idade fértil.

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##Estudos de Coorte - I

####Caracterização

- O estudo avança no tempo e dá ênfase ao fator de risco.

- Identifica-se um grupo exposto ao fator e um grupo controle, constituído de pessoas que não foram expostas ao fator.

- Os dois grupos são acompanhados por um período de tempo e as taxas de incidência da doença calculadas.

- Estuda a associação entre a doença e o fator.

- O pesquisador tem a possibilidade de usar critérios uniformes, tanto na identificação da presença ou não do
fator de risco no início do estudo, quanto na verificação da ocorrência da doença nos exames de acompanhamento.

- Liberdade na escolha do que medir e como medir.

- Permite obter diretamente uma estimativa de magnitude do risco relativo.

- Os estudos são longos, grandes e normalmente caros.

- Do ponto de vista teórico o estudo de coorte é melhor que o estudo caso-controle

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##Estudos de Coorte - II

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##Estudos de Coorte - III

|             X          ||          Y      |                         ||   Total  |
|:----------------------:||----------------:|:-----------------------:||:--------:|
|                        ||    `$j=1\, (D)$`  |  `$j=2\, (\overline{D})$` ||          |
| `$i=1 \, (E)$`           ||                 |                         || `$n_{1+}$` |        
| `$i=2 \, (\overline{E})$`||                 |                         || `$n_{2+}$` |
|          Total         ||                 |                         ||     .   |

`$$p_{(i)j}=P(Y=j|X=i)$$`

|             X          ||          Y      |                         ||   Total  |
|:----------------------:||----------------:|:-----------------------:||:--------:|
|                        ||    `$j=1\, (D)$`  |  `$j=2\, (\overline{D})$` ||          |
| `$i=1 \, (E)$`           ||     `$p_{(1)1}$`  |       `$p_{(1)2}$`        ||    `$1$`   |        
| `$i=2 \, (\overline{E})$`||     `$p_{(2)1}$`  |       `$p_{(2)2}$`        ||    `$1$`   |
|          Total         ||     `$p_{+1}$`    |         `$p_{+2}$`        ||          |

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##Estudos de Coorte - III

* `$p_{(1)1}$`: Incidência entre os expostos.

* `$p_{(2)1}$`: Incidência entre os não-expostos.

Temos
`$$\begin{cases} 
N_{11}&\sim \textrm{Bin}(n_{1+},p_{(1)1})\\
N_{21}&\sim \textrm{Bin}(n_{2+},p_{(2)1})\\
\end{cases}$$`

* Modelo probabilístico: Produto de Binomiais.

* As probabilidades `$p_{(i)j}$` são estimadas por
`$$\widehat{p}_{(i)j}=\frac{n_{ij}}{n_{i+}}.$$`

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##Exemplo 7 - I

Estudo da associação entre exercício físico e mortalidade por coronariopatia em adultos de meia idade.

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##Exemplo 7 - II

**Medida usada**: Risco Relativo

`$$\widehat{RR}=\frac{\hat{p}_{(1)1}}{\hat{p}_{(2)1}}=\frac{400/5000}{80/2000}=2.$$`
--

>O **risco** de morrer por doença coronária no grupo sedentário é duas vezes maior do que o grupo não sedentário.

**Observação:**

`$$\text{Chance}=\frac{\hat{p}_{(1)1}}{1-\hat{p}_{(1)1}}=\frac{400/5000}{4600/5000}=\frac{0,08}{0,92}=0,087.$$`
>Para cada pessoa que sobrevive em uma população de 100 sedentários, aproximadamente 9 pessoas morrem por coronariopatia.

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###Exemplo 7 - III

**No R:**

```r
require(epiR)
dados <- c(400,4600,80,1920)
epi.2by2(dat = dados, method = "cohort.count", digits = 2,conf.level = 0.95, units = 100, interpret = FALSE, outcome = "as.columns")
```

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###Exemplo 7 - IV

```r
epi.2by2(dat = dados, method = "cohort.count", digits = 2,conf.level = 0.95, units = 100, interpret = TRUE, outcome = "as.columns")
```

```
## Outcome + Outcome - Total Inc risk *
## Exposed + 400 4600 5000 8.00 (7.26 to 8.79)
## Exposed - 80 1920 2000 4.00 (3.18 to 4.95)
## Total 480 6520 7000 6.86 (6.28 to 7.47)
## 
## Point estimates and 95% CIs:
## -------------------------------------------------------------------
## Inc risk ratio 2.00 (1.58, 2.53)
## Inc odds ratio 2.09 (1.63, 2.67)
## Attrib risk in the exposed * 4.00 (2.86, 5.14)
## Attrib fraction in the exposed (%) 50.00 (36.79, 60.45)
## Attrib risk in the population * 2.86 (1.81, 3.90)
## Attrib fraction in the population (%) 41.67 (29.08, 52.02)
## -------------------------------------------------------------------
## Uncorrected chi2 test that OR = 1: chi2(1) = 35.787 Pr>chi2 = <0.001
## Fisher exact test that OR = 1: Pr>chi2 = <0.001
## Wald confidence limits
## CI: confidence interval
## * Outcomes per 100 population units 
## 
## Measures of association strength:
## The outcome incidence risk among the exposed was 2 (95% CI 1.58 to 2.53) times the outcome incidence risk among the unexposed: exposure increased the outcome incidence risk among the exposed. 
## 
## The outcome incidence odds among the exposed was 2.09 (95% CI 1.63 to 2.67) times the outcome incidence odds among the unexposed: exposure greater the outcome incidence odds among the exposed. 
## 
## Measures of effect in the exposed:
## Exposure changed the outcome incidence risk in the exposed by 4 (95% CI 2.86 to 5.14) per 100 population units. 50% of outcomes in the exposed were attributable to exposure (95% CI 36.8% to 60.4%). 
## 
## Number needed to treat for benefit (NNTB) and harm (NNTH):
## Exposure increased the outcome incidence risk in the exposed. The number needed to treat (expose) to increase the outcome frequency by one was 25 (95% CI 19 to 35). 
## 
## Measures of effect in the population:
## Exposure changed the outcome incidence risk in the population by 2.86 (95% CI 1.81 to 3.9) per 100 population units. 41.7% of outcomes in the population were attributable to exposure (95% CI 29.1% to 52%).
```

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##Fatores de confundimento

* Quando a contribuição de um fator identificada em uma análise individual pode ser total ou parcialmente atribuída a outro, dizemos que existe confundimento de efeitos.

* Para se afirmar que uma variável é um fator de risco para uma doença é preciso produzir evidências de que não existem fatores de confundimento, isto é, variáveis associadas ao fator e a doença que explicam a associação observada.

* Para controlar os fatores de confusão podem ser adotadas duas estratégias:

- Usar na fase de planejamento de estudo a **aleatorização** (para os ensaios clínicos) ou a **homogeneização** (para estudos observacionais): a aleatorização faz com que os outros fatores além do tratamento tenham a mesma distribuição nos diversos grupos. A homogeinização consiste em selecionar indivíduos com características semelhantes em relação aos fatores que afetam a resposta de tal forma que a única diferença relevante entre os grupos seja o tratamento.

- Usar técnicas estatísticas na análise dos dados que permitam isolar a contribuição específica de cada fator (Só controlam o efeito de fatores conhecidos).

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##Hipóteses - I

Hipótese de homogeneidade:
`$$\begin{cases}
\textrm{H}_0:& p_{(1)1}=p_{(2)1}\\
\textrm{H}_1:& p_{(1)1}\neq p_{(2)1}\\
\end{cases}$$`

Estatística de teste:
`$$Q_p=\sum_{i=1}^2 \sum_{j=1}^2\dfrac{(n_{ij}-e_{ij})^2}{e_{ij}}\sim \chi^2_{(1)},$$`
onde `$e_{ij}=\dfrac{(n_{i+})(n_{+j})}{n}$`.

Sob `$H_0: \textrm{E}(N_{i1})=n_{i+}p_{+1}\,$` e `$\,\textrm{E}(N_{i2})=n_{i+}p_{+2}.$`

>**Para tabelas `$2\times 2$`**:
`$$Q_p=\dfrac{n(n_{11}n_{22}-n_{12}n_{21})^2}{n_{1+}m_{2+}n_{+1}n_{+2}}.$$`

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##Hipóteses - II

**Correção de continuidade (Yates):** O objetivo é reduzir o erro de aproximação e evitar a superestimação da significância quando a amostra é pequena.

`$$Q_p=\sum_{i=1}^2\sum_{j=1}^2 \dfrac{(|n_{ij}-e_{ij}|-0,5)^2}{e_{ij}}.$$`
Para tabelas `$2\times 2$`,
`$$Q_p=\dfrac{n(|n_{11}n_{22}-n_{12}n_{21}|-n/2)^2}{n_{1+}n_{2+}n_{+1}n_{+2}}.$$`
>A correção de Yates tem sido criticada por tender a sobrecorrigir e aumentar o erro tipo II do teste.

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##Hipóteses - III

**Observações**:

* A distribuição de `$Q_p$` apenas se aproxima de uma distribuição `$\chi^2$` com  1 grau de liberdade de maneira satisfatória quando as frequências esperadas são todas maiores do que 5 `$(e_{ij}>5)$`.

* Cochran (1954) estabeleceu que:
	- O teste `$\chi^2$` só pode ser aplicado quando `$n>20$`.
	
 - Quando `$20<n\leq 40$`, o teste só pode ser aplicado se todas as frequências esperadas forem maiores que 5.
 
 - Se `$n\geq 40$`, a frequência esperada mínima não pode ser menor que 1.

>Se as condições não forem satisfeitas, a alternativa é aplicar o Teste Exato de Fisher .

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##Hipóteses - IV
####Outras formas de expressar a hipótese de homogeneidade

- `$\textrm{H}_0: p_{(1)1}-p_{(2)1}=0$` (Risco atribuível)

- `$\textrm{H}_0: \dfrac{p_{(1)1}}{p_{(2)1}}=1$` (Risco relativo)

- `$\textrm{H}_0: \dfrac{p_{(1)1}/(1-p_{(1)1})}{p_{(2)1}/(1-p_{(2)1})}=1$` (razão de chances - **odds ratio**).

>**Observação:**
`$$\begin{align*}
  \textrm{OR}_{E|\overline{E}}&=\dfrac{odds_E}{odds_{\overline{E}}}=\dfrac{p_{(1)1}p_{(2)2}}{p_{(1)2}p_{(2)1}}\\
  						 &=\dfrac{n_{11}n_{22}}{n_{12}n_{21}}.
\end{align*}$$`

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##Estimação Intervalar das medidas de associação - I

###Risco Relativo:
`$$\textrm{IC}_{\textrm{RR}}: \textrm{exp}\left(\hat{f}\pm z_{\alpha/2}\sqrt{\widehat{Var}(f)}\right),$$`
onde:

- `$f=\ln (\textrm{RR})=\ln (p_{(1)1})-\ln (p_{(2)1})$`

- `$\widehat{Var}(f)=\dfrac{(1-p_{(1)1})}{(n_{1+})(p_{(1)1})}+\dfrac{(1-p_{(2)1})}{(n_{2+})(p_{(2)1})}$`

- `$Z_{\alpha/2}$` é o percentil `$100(1-\alpha/2)$` da distribuição Normal Padrão.

---
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##Estimação Intervalar das medidas de associação - II

###Odds Ratio:
`$$\textrm{IC}_{\textrm{OR}}: \textrm{exp}\left(\hat{f}\pm z_{\alpha/2}\sqrt{\widehat{Var}(f)}\right),$$`
onde:

- `$f=\ln (\textrm{OR})$`

- `$\widehat{Var}(f)=\left(\dfrac{1}{n_{11}}+\dfrac{1}{n_{12}}+\dfrac{1}{n_{21}}+\dfrac{1}{n_{22}}\right)$`

- `$Z_{\alpha/2}$` é o percentil `$100(1-\alpha/2)$` da distribuição Normal Padrão.

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##Teste Exato de Fisher - I

* Baseado na abordagem condicional dos experimentos em que os totais das linhas e colunas são fixados.

* Considerado nos casos em que o tamanho da amostra é pequeno ou quando há frequências esperadas muito baixas (próximas de zero ou zero).

* Calcula-se a probabilidade de ocorrência de todas as configurações possíveis da tabela de contingência original, com os totais de linha e coluna preservados, que sejam pelo menos tão favoráveis a `$H_1$`, em relação á tabela observada, considerando a distribuição Hipergeométrica.

* Pode-se testar

`$$\begin{align*}
 \textrm{H}_0&: p_{11}=p_{21}\\
 \textrm{H}_1&: \begin{cases}
 p_{11}> p_{21}\textrm{ ou }\\
 p_{11}< p_{21}\textrm{ ou }\\
 p_{11}\neq p_{21}
 \end{cases}
\end{align*}$$`

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##Teste Exato de Fisher - II

**Cálculo do valor p**

Sejam 
`$$\begin{cases}
  N_{11}&\sim \textrm{Bin}(n_{1+},p_{11})\\
  N_{21}&\sim \textrm{Bin}(n_{2+},p_{21})
  \end{cases}$$`

* Se `$\textrm{H}_1: p_{11}>p_{21}$`, 
`$$\begin{align*}
\textrm{valor p}&=\textrm{P}(N_{11}\geq n_{11}|N_{11}+N_{21}=n_{+1})\\
&=\sum_{k\geq n_{11}} \dfrac{\binom{n_{1+}}{k}\binom{n_{++}-n_{1+}}{n_{+1}-k}}{\binom{n_{++}}{n_{+1}}}
\end{align*}$$`

* Se `$\textrm{H}_1: p_{11}<p_{21}$`, 
`$$\begin{align*}
\textrm{valor p}&=\textrm{P}(N_{11}\leq n_{11}|N_{11}+N_{21}=n_{+1})\\
&=\sum_{k\leq n_{11}} \dfrac{\binom{n_{1+}}{k}\binom{n_{++}-n_{1+}}{n_{+1}-k}}{\binom{n_{++}}{n_{+1}}}
\end{align*}$$`

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##Exemplo 8 - I

Sir Ronald A. Fisher descreveu o seguinte experimento: ele convidou uma colega para distinguir se, na preparação do chá (bebida muito apreciada pelos ingleses), foi adicionado primeiro leite ou o próprio chá. A mulher experimentou oito xícaras de chá, sendo que em quatro delas o leite foi adicionado primeiro, e nas outras quatro, o chá foi adicionado primeiro. Para cada uma das xícaras, foi perguntado a ela o que foi primeiramente adicionado. Ela sabia que existiam quatro xícaras de cada tipo sem, no entanto, saber quais eram. O interesse foi determinar se havia concordância positiva entre a opinião dela e a verdadeira ordem.

**Resultados do experimento:**

| Primeiro Ingreditente  || Resposta   |            ||   Total    |
|:----------------------:||-----------:|:-----------:||:----------:|
|                        ||   Leite    |      Chá    ||            |
| Leite                  ||   3        |        1    || `$n_{1+}=4$` |        
| Chá                    ||   1        |        3    || `$n_{2+}=4$` |
|          Total         || `$n_{+1}=4$` |  `$n_{+2}=4$` ||  `$n=8$`   |

---
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##Exemplo 8 - II

* Hipóteses:

`$$\begin{align*}
  \textrm{H}_0&: p_{11}=p_{21}\\
  \textrm{H}_1&: p_{11}> p_{21}
\end{align*}$$`

* `$N_{11}\sim \textrm{Hipergeométrica}(8,4,4)$`.

* A única tabela mais favorável à hipótese alternativa, sob as restrições é:

| Primeiro Ingreditente  || Resposta   |            ||   Total    |
|:----------------------:||-----------:|:-----------:||:---------:|
|                        ||   Leite    |      Chá    ||           |
| Leite                  ||   4        |        0    || 4         |        
| Chá                    ||   0        |        4    || 4         |
|          Total         ||   4        |        4    || 8         |

`$$\begin{align*}
\textrm{valor p}&=\textrm{P}(N_{11}=3|N_{11}+N_{21}=4)+\textrm{P}(N_{11}=4|N_{11}+N_{21}=4)\\
&=0,22864+0,0143=0,2428.
\end{align*}$$`

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###Exemplo 8 - III

```r
Cha<-matrix(c(3, 1, 1, 3),nrow = 2,dimnames =list(Indicado = c("Leite", "Chá"),Real = c("Leite","Chá")))
fisher.test(Cha, alternative = "greater")
```

```
## 
## 	Fisher's Exact Test for Count Data
## 
## data:  Cha
## p-value = 0.2429
## alternative hypothesis: true odds ratio is greater than 1
## 95 percent confidence interval:
##  0.3135693       Inf
## sample estimates:
## odds ratio 
##   6.408309
```

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##Estudos de Caso-controle - I

Forma de pesquisa que verifica se indivíduos selecionados porque têm uma doença/característica (os casos) diferem significativamente em relação à exposição a um dado fator de risco de um grupo de indivíduos comparáveis, mas que não possuem a doença/característica (os controles).

####Caracterização

- Os **casos** devem ser todos os que ocorreram durante um período de tempo em uma população definida.

- Os **controles** devem ser pessoas comparáveis aos casos mas sem a doença/característica, ou seja, pessoas que caso adquirissem a doença/característica seriam escolhidas como casos.

- Não há dificuldades éticas para sua implementação se os dados usados são de seres humanos.

- O tempo gasto e os custos associados são relativamente pequenos, já que normalmente são utilizados dados pré-existentes.

- Particularmente adequados ao estudo de doenças/características raras.

- Definição de regras claras para a escolha dos casos e controles. Deve-se tomar cuidado com os vícios de seleção

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##Estudos de Caso-controle - II

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##Estudos de Caso-controle - III

|             X          ||          Y      |                         ||   Total  |
|:----------------------:||----------------:|:-----------------------:||:--------:|
|                        ||    `$j=1\, (C)$`  |  `$j=2\, (\overline{C})$` ||          |
| `$i=1 \, (E)$`           ||                 |                         ||          |        
| `$i=2 \, (\overline{E})$`||                 |                         ||          |
|          Total         ||    `$n_{+1}$`     |         `$n_{+2}$`        ||    `$n$`   |

`$$p_{i(j)}=P(X=i|Y=j)$$`

|             X          ||          Y      |                         ||   Total  |
|:----------------------:||----------------:|:-----------------------:||:--------:|
|                        ||    `$j=1\, (C)$`  |  `$j=2\, (\overline{C})$` ||          |
| `$i=1 \, (E)$`           ||     `$p_{1(1)}$`  |       `$p_{1(2)}$`        || `$p_{1+}$` |        
| `$i=2 \, (\overline{E})$`||     `$p_{2(1)}$`  |       `$p_{2(2)}$`        || `$p_{2+}$` |
|          Total         ||       `$1$`       |         `$1$`             ||          |

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##Estudos de Caso-controle - IV

Temos
`$$\begin{cases}
  N_{11}&\sim \textrm{Bin}(n_{+1},p_{1(1)})\\
  N_{12}&\sim \textrm{Bin}(n_{+2},p_{2(1)})\\
  \end{cases}$$`

* Modelo probabilístico: Produto de Binomiais.

* As probabilidades `$p_{i(j)}\, j=1,2$` são estimadas por
`$$\widehat{p}_{i(j)}=\frac{n_{ij}}{n_{+j}}.$$`

* Se a suposição de independência entre casos e controles não for razoável, deve-se usar metodologias mais apropriadas.

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##Exemplo 9 - I

Estudo da associação entre fumo e câncer de pulmão em pacientes do sexo masculino.

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##Exemplo 9 - II

```r
require(epiR)
dados <- c(647,622,2,27)
epi.2by2(dat = dados, method = "case.control", digits = 2,conf.level = 0.95, units = 100, interpret = FALSE, outcome = "as.columns")
```

```
## Outcome + Outcome - Total Odds
## Exposed + 647 622 1269 1.04 (0.93 to 1.16)
## Exposed - 2 27 29 0.07 (0.00 to 0.21)
## Total 649 649 1298 1.00 (0.90 to 1.11)
## 
## Point estimates and 95% CIs:
## -------------------------------------------------------------------
## Exposure odds ratio 14.04 (3.33, 59.30)
## Attrib fraction (est) in the exposed (%) 92.87 (71.42, 99.18)
## Attrib fraction (est) in the population (%) 92.59 (68.98, 98.23)
## -------------------------------------------------------------------
## Uncorrected chi2 test that OR = 1: chi2(1) = 22.044 Pr>chi2 = <0.001
## Fisher exact test that OR = 1: Pr>chi2 = <0.001
## Wald confidence limits
## CI: confidence interval
```

---
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##Hipóteses - I

Hipótese de homogeneidade:
`$$\begin{cases}
\textrm{H}_0:& p_{1(1)}=p_{1(2)}\\
\textrm{H}_1:& p_{1(1)}\neq p_{1(2)}\\
\end{cases}$$`
Estatística de teste:
`$$Q_p=\sum_{i=1}^2 \sum_{j=1}^2\dfrac{(n_{ij}-e_{ij})^2}{e_{ij}}\sim \chi^2_{(1)},$$`
onde `$e_{ij}=\dfrac{(n_{i+})(n_{+j})}{n}$`.

Sob `$H_0: \textrm{E}(N_{1j})=n_{+j}p_{1+}\,$` e `$\,\textrm{E}(N_{2j})=n_{+j}p_{2+}.$`

---
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##Hipóteses - II

A hipótese `$\textrm{H}_0:p_{1(1)}=p_{1(2)}$` também pode ser expressa por:
`$$\textrm{H}_0: \dfrac{p_{1(1)}/(1-p_{1(1)})}{p_{1(2)}/(1-p_{1(2)})}=\dfrac{p_{1(1)}p_{2(2)}}{p_{2(1)}p_{1(2)}}=1.$$`

>**Observação**:
* `$\textrm{RR}=\dfrac{\textrm{P}(C|E)}{\textrm{P}(C|\bar{E})}$` NÃO SE APLICA a esses estudos.
* `$\textrm{OR}_{C|\bar{C}}=\dfrac{n_{11}n_{22}}{n_{12}n_{21}}$`

---
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##Relação entre RR e OR

* Se os casos de interesse forem raros (por exemplo, doença rara), os estudos de coorte são INVIÁVEIS.

* Nesses casos são mais comuns os estudos de casos e controles.

**Se doença rara ** `$\Longrightarrow$` RR `$\approx$` OR:

`$$\begin{align*}
\textrm{RR}&=\dfrac{p_{(1)1}}{p_{(2)1}}=\dfrac{P(D|E)}{P(D|\overline{E})}\\
			&=\dfrac{P(D)P(E|D)/[P(D)P(E|D)+P(\overline{D})P(E|\overline{D})]}{P(D)P(\overline{E}|D)/[P(D)P(\overline{E}|D)+P(\overline{D})P(\overline{E}|\overline{D})]}\\
            &=\dfrac{P(E|D)\{P(\overline{E}|\bar{D})+P(D)[P(\overline{E}|D)-P(\overline{E}|\overline{D})]\}}{P(\overline{E}|D)\{P(E|\overline{D})+P(D)[P(E|D)-P(E|\overline{D})]\}}.
\end{align*}$$`
Mas, `$P(D)\rightarrow 0$`, então
`$$\textrm{RR}\approx \dfrac{P(E|D)P(\overline{E}|\overline{D})}{p(\overline{E}|D)P(E|\overline{D})}=\dfrac{p_{1(1)}p_{2(2)}}{p_{2(1)}p_{1(2)}}=\textrm{OR}.$$`

---
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##Exemplo 10 - I

Em um estudo de caso-controle, realizado para estudar fatores de risco para câncer de mama em mulheres atendidas pelo Hospital das Clínicas da UFMG, observou entre os casos 14 pacientes expostas e 4 não expostas ao fator: histórico familiar, em primeiro grau, de câncer de mama. Entre as pacientes usadas como controles, 233 haviam sido expostas e 281 não tiveram exposição.

|     Doença   || Exposição  |        ||   Total  |
|:------------:||:----------:|:------:||:--------:|
|              ||  Sim       |   Não  ||          |
| Caso         ||   14       |  4     ||  18      |        
| Controle     ||   233      |  281   ||  514     |
| Total        ||   247      |  285   ||  532     |

* Hipoteses:
`$$\begin{align*}
 \textrm{H}_0 &: p_{11}=p_{21}\\
 \textrm{H}_1 &: p_{11}\neq p_{21},
\end{align*}$$`

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##Exemplo 10 - II

Considerando-se as marginais fixas testamos a hipótese a través do Teste exato de Fisher. Assumindo que `$H_0$` é verdadeira, temos

`$$\textrm{P}(X=n_{11}|N_{11}+N_{21}=247)=\dfrac{\binom{18}{n_{11}}\binom{514}{247-n_{11}}}{\binom{532}{247}}.$$`

Mantidas as marginais fixas, apenas 19 tipos diferentes de tabelas podem ser gerados `$(n_{11}=0,1,2,\ldots,18)$`.

Assumindo que `$H_0$` é verdadeira, calcula-se a probabilidade de ocorrência de cada tabela, por exemplo, para a tabela inicial, temos
`$$\textrm{P}(N_{11}=14|N_{11}+N_{21}=247)=\dfrac{\binom{18}{14}\binom{514}{247-a}}{\binom{532}{247}}=0,0049$$`

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##Exemplo 10 - III

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##Exemplo 10 - IV

Para obter o p-valor do teste exato de Fisher, consideramos as tabelas cujas probabilidades sejam menores ou iguais à probabilidade da tabela observada no experimento.

Neste caso, isto consiste em somar as probabilidades relativas às tabelas 1, 2, 3, 15, 16, 17, 18, 19. Daí, p-valor=0,0095.

>Forte evidência de associação entre histórico familiar e câncer de mama.

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##Exemplo 10 - V

```r
dados <- c(14,233,4,281)
epi.2by2(dat = dados, method = "case.control", digits = 2,conf.level = 0.95, units = 100, interpret = FALSE, outcome = "as.columns")
```

```
##              Outcome +    Outcome -      Total                       Odds
## Exposed +           14          233        247        0.06 (0.03 to 0.10)
## Exposed -            4          281        285        0.01 (0.00 to 0.03)
## Total               18          514        532        0.04 (0.02 to 0.05)
## 
## Point estimates and 95% CIs:
## -------------------------------------------------------------------
## Exposure odds ratio                            4.22 (1.37, 13.00)
## Attrib fraction (est) in the exposed (%)      76.25 (23.03, 94.38)
## Attrib fraction (est) in the population (%)   59.35 (3.18, 82.93)
## -------------------------------------------------------------------
## Uncorrected chi2 test that OR = 1: chi2(1) = 7.361 Pr>chi2 = 0.007
## Fisher exact test that OR = 1: Pr>chi2 = 0.008
##  Wald confidence limits
##  CI: confidence interval
```

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##Estudos Transversais - I

* Semelhantes aos estudos de coorte, no entanto, todas as medições são feitas num único momento.

* Os dados representam um corte transversal ou "fotografia"das características da população em estudo.

* Investiga-se causa e efeito de maneira simultânea para averiguar, por exemplo, associação entre exposição ou
não à doença/característica.

* Medida usada: Prevalência.

* Estes estudos são também chamados **Estudos de prevalência**.

* Rápidos, geralmente baratos, fáceis em termos logísticos e não sensíveis a problemas como as perdas de
seguimento e outros, característicos dos estudos longitudinais.

* Podem ser realizados como a primeira etapa de um estudo de coorte ou ensaio clínico sem grandes custos adicionais. Os resultados definem as características demográficas e clínicas de base da amostra em estudo e podem, por vezes, revelar associações de interesse para o restante do estudo.

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##Estudos Transversais - II

###Desvantagens

* Impossibilidade de estabelecer relações causais por não provarem a existência de uma sequência
temporal entre exposição ao fator e o subsequente desenvolvimento da doença.

* Impossibilidade de estabelecer relações causais por não provarem a existência de uma sequência temporal entre
exposição ao fator e o subsequente desenvolvimento da doença.

* Partilham as desvantagens dos estudos observacionais em geral.

* Pouco práticos no estudo de doenças raras, uma vez que obrigam à selecção de amostras muito numerosas.

* Este tipo de estudos são susceptíveis aos chamados viéses de prevalência/incidência que acontecem quando o efeito de determinados factores relacionados com a duração da doença é confundido com um efeito na ocorrência da doença.

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##Estudos Transversais - III

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##Estudos Transversais - IV

Tem-se uma variável resposta `$(Y)$` e uma variável explicativa `$(X)$`.

|             X   ||    Y      |        ||   Total  |
|:---------------:||----------:|:------:||:--------:|
|                 ||    `$j=1$`  |  `$j=2$` ||          |
| `$i=1$`           ||           |        ||          |        
| `$i=2$`           ||           |        ||          |
|   Total         ||           |        ||    `$n$`   |

`$$p_{ij}=P(X=i,Y=j)$$`

|             X   ||    Y      |           ||   Total  |
|:---------------:||----------:|:---------:||:--------:|
|                 ||    `$j=1$`  |  `$j=2$`    ||          |
| `$i=1$`           ||  `$p_{11}$` |  `$p_{12}$` || `$p_{1+}$` |        
| `$i=2$`           ||  `$p_{21}$` |  `$p_{22}$` || `$p_{2+}$` |
|   Total         ||  `$p_{+1}$` |  `$p_{+2}$` ||    `$1$`   |

---
class: animated, fadeIn
##Estudos Transversais - V

* Modelo Probabilístico: Multinomial

* Probabilidades `$p_{ij}$` estimadas por
`$$\widehat{p}=\dfrac{n_{ij}}{n}.$$`

---
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##Hipóteses

* Hipótese de Independência

`$$\begin{align*}
\textrm{H}_0&:p_{ij}=(p_{i+})(p_{+j})\quad \textrm{para } i,j=1,2\\
\textrm{H}_1&:p_{ij}\neq (p_{i+})(p_{+j})\quad \textrm{para pelo menos um par }(i,j)
\end{align*}$$`

Dado que o modelo é Multinomial:

* Frequências esperadas: `$E(N_{ij})=n(p_{ij})$`, `$i,j=1,2.$`

* Sob `$H_0$`: `$E(N_{ij})=n(p_{i+})(p_{+j})$`, `$i,j=1,2$`.

* Estimativas

`$$e_{ij}=n\left(\dfrac{n_{i+}}{n}\right)\left(\dfrac{n_{+j}}{n}\right), i,j=1,2.$$`

* Estatística de teste: `$Q_p$`.

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##Medidas de associação

* Risco relativo e odds ratio: Não são apropriadas.

* Prevalência: proporção de indivíduos que estão doentes em um determinado tempo específico (momento de observação).

* Incidência: porporção de indivíduos que se tornaram doentes no decorrer de um período de tempo de acompanhamento.

* Se os totais `$n_{i+}$` forem condicionados, com os devidos cuidados na interpretação, pode-se usar o odds ratio e a razão de prevalências:

`$$OR=\dfrac{n_{11}n_{22}}{n_{12}n_{21}}\qquad RP=\dfrac{n_{11}/n_{1+}}{n_{21}/n_{2+}}.$$`

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##Ensaio Clínico Aleatorizado - I

* Permite decidir entre dois ou mais tratamentos qual é o mais efetivo.

* Metodologia apropriada para a comparação de tratamentos.

* Usado também quando é incerto o valor de uma nova terapia ou os méritos da terapia existente estão em disputa.

* A alocação aleatória dos participantes aos grupos permite obter grupos semelhantes em todas as suas características
medidas ou não.

* Técnicas estatísticas são usadas para se decidir se há ou não diferença na eficácia das terapias envolvidas.

* Forma experimental de pesquisa.

* Está sujeito a constrangimentos éticos, disciplinados pela convenção de Helsinque.

* Estudos cegos e estudos duplo-cego eliminam o efeito placebo.

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##Ensaio Clínico Aleatorizado - II

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##Ensaio Clínico Aleatorizado - III

|             X          ||          Y      |                         ||   Total  |
|:----------------------:||----------------:|:-----------------------:||:--------:|
|                        ||    `$j=1\, (Com)$`|  `$j=2\, (Sem)$`          ||          |
| `$i=1 \, (Tratamento)$`  ||     `$p_{(1)1}$`  |       `$p_{(1)2}$`        ||    `$1$`   |        
| `$i=2 \, (Controle)$`    ||     `$p_{(2)1}$`  |       `$p_{(2)2}$`        ||    `$1$`   |
|          Total         ||     `$p_{+1}$`    |         `$p_{+2}$`        ||          |

* Similar ao delineamento de coorte.

>**Diferença:** 
 * Estudos de Coorte: Observacionais
 * Ensaios clínicos: Experimentais

* Modelo Probabilístico: Produto de Binomiais.

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##Exemplo 11 - I

Fisher et al. (1987) publicaram o primeiro relato de um ensaio clínico que comprovou a eficácia de zidovudina (AZT) para prolongar a vida de pacientes com AIDS. O estudo conduzido foi um ensaio clínico aleatorizado com 24 semanas de
tratamento.

|      Grupo   ||   Situação|        ||   Total  |
|:------------:||----------:|:------:||:--------:|
|              ||   Vivo    |  Óbito ||          |
| AZT          ||   144     |    1   ||   145    |        
| Placebo      ||   121     |   16   ||   137    |
|   Total      ||   265     |   17   ||   282    |

* Proporção de pacientes vivos que tomaram AZT:

`$$\widehat{p}_{11}=\dfrac{144}{145}=0,993.$$`
* Proporção de pacientes vivos que tomaram o placebo:

`$$\widehat{p}_{21}=\dfrac{121}{137}=0,883.$$`

---
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##Exemplo 11 - II

Tabela de valores esperados:

|      Grupo   ||   Situação   |        ||   Total  |
|:------------:||-------------:|:------:||:--------:|
|              ||   Vivo       |  Óbito ||          |
|   AZT        ||   136,26     |  8,74  ||   145    |        
| Placebo      ||   128,74     |  8,26  ||   137    |
|   Total      ||   265,00     |  17,00 ||   282    |

`$$\begin{align*}
  Q_{p(Yates)}&=\dfrac{n(|n_{11}n_{22}-n_{21}n_{12}|-n/2)^2}{n_{1+}n_{2+}n_{+1}n_{+2}}\\
  					 &=\dfrac{282(|144\times 16-1\times 121|-282/2)^2}{145\times 137\times 265\times 17}\\
             &=14,74.
\end{align*}$$`

Sob `$H_0$`, `$\textrm{P}(\chi^2_1>q_c)=0,05\Rightarrow q_c=3,841$`. Então, rejeita-se a hipótese de igualdade entre os grupos AZT e Placebo.

---
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##Exemplo 11 - III

```r
dados<-matrix(c(144, 121, 1, 16), nrow = 2, dimnames = list(Grupo = c("AZT", "Placebo"), Situacao = c("Vivo", "Óbito")))
dados
```

```
##          Situacao
## Grupo     Vivo Óbito
##   AZT      144     1
##   Placebo  121    16
```

```r
fisher.test(dados)
```

```
## 
## 	Fisher's Exact Test for Count Data
## 
## data:  dados
## p-value = 6.564e-05
## alternative hypothesis: true odds ratio is not equal to 1
## 95 percent confidence interval:
##    2.856659 800.904923
## sample estimates:
## odds ratio 
##   18.91139
```

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#Teste de McNemar - I

* Usado quando o interesse é comparar as proporções em amostras onde a mesma unidade amostral é avaliada sob condições diferentes (observadores, momentos, tratamentos, etc). Essas são as chamadas **Amostras pareadas**.

>Também podem ser observados pares de indivíduos com aproximadamente as mesmas características.

|  Amostra II     || Amostra I |           ||   Total  |
 |:---------------:||----------:|:---------:||:--------:|
 |                 ||   Sucesso |  Fracasso ||          |
 |    Sucesso      ||  `$n_{11}$` | `$n_{12}$`  || `$n_{1+}$` |        
 |    Fracasso     ||  `$n_{21}$` | `$n_{22}$`  || `$n_{2+}$` |
 |      Total      ||  `$n_{+1}$` | `$n_{+2}$`  || `$n$`      |

* Modelo probabilístico: Multinomial

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#Teste de McNemar - II

* Hipóteses:

`$$\begin{align*}
  \textrm{H}_0&: p_{i+}=p_{+j}, \forall i=j \Longrightarrow \textrm{ concordância marginal}\\
  \textrm{H}_1&: p_{i+}\neq p_{+j} \textrm{ para pelo menos um par.}
\end{align*}$$`

Nesse caso, basta testar

`$$\begin{align*}
  \textrm{H}_0&: p_{1+}=p_{+1},\\
  \textrm{H}_1&: p_{1+}\neq p_{+1},
\end{align*}$$`

dado que `$p_{1+}=1-p_{2+}$` e `$p_{+1}=1-p_{+2}$`.

---
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#Teste de McNemar - III

**Observação:**

`$$\begin{align*}
\textrm{H}_0: p_{1+}=p_{+1}&\Leftrightarrow p_{11}+p_{12}=p_{11}+p_{21}\Leftrightarrow p_{12}+p_{12}=p_{21}+p_{12}\\
  &\Leftrightarrow \dfrac{p_{12}}{p_{12}+p_{21}}=\dfrac{1}{2}\Leftrightarrow \dfrac{np_{12}}{np_{12}+np_{21}}=\dfrac{1}{2}\\
  &\Leftrightarrow \dfrac{\mu_{12}}{\mu_{12}+\mu_{21}}=\dfrac{1}{2}\Leftrightarrow p=\dfrac{1}{2},
\end{align*}$$`

onde `$p=\dfrac{p_{12}}{p_{12}+p_{21}}=\dfrac{\mu_{12}}{\mu_{12}+\mu_{21}}$` e `$\mu_{ij}=np_{ij}$`.

Assim, as hipóteses anteriores podem ser escritas como

`$$\begin{align*}
  \textrm{H}_0&: p=1/2,\\
  \textrm{H}_1&: p\neq 1/2
\end{align*}$$`

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#Teste de McNemar - IV

**Aspectos Relevantes:**

Suposição razoável: `$n$` não foi fixado. Logo,

`$$N_{ij}\sim \textrm{Poisson}(\mu_{ij})$$`
* `$N_{12}|(N_{12}+N_{21})=s\sim \textrm{Bin}(s,p)$`

* Sob `$H_0: p=1/2$`,

`$$\textrm{P}(N_{12}=n_{12}|(N_{12}+N_{21})=s)=\binom{s}{n_{12}} \left(\frac{1}{2}\right)^s$$`

---
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#Teste de McNemar - V

**Demonstração:**

`$$\begin{align*}
&\textrm{P}(N_{12}=n_{12}|N_{12}+N_{21}=s)=\dfrac{\textrm{P}(N_{12}=n_{12},N_{12}+N_{21}=s)}{\textrm{P}(N_{12}+N_{21}=s)}\\
&=\dfrac{\textrm{P}(N_{12}=n_{12},N_{21}=s-n_{12})}{\textrm{P}(N_{12}+N_{21}=s)}
=\dfrac{\textrm{P}(N_{12}=n_{12})\textrm{P}(N_{21}=s-n_{12})}{\textrm{P}(N_{12}+N_{21}=s)}\\
&=\dfrac{\frac{e^{-\mu_{12}}\mu_{12}^{n_{12}}}{n_{12}!}\frac{e^{-\mu_{21}}\mu_{21}^{s-n_{12}}}{(s-n_{12})!}}{\frac{e^{-(\mu_{12}+\mu_{21})}(\mu_{12}+\mu_{21})^{s}}{s!}}\\
&=\dfrac{s!}{n_{12}!(s-n_{12})!}\left(\dfrac{\mu_{12}}{\mu_{12}+\mu_{21}}\right)^{n_{12}}\left(\dfrac{\mu_{21}}{\mu_{12}+\mu_{21}}\right)^{s-n_{12}}\\
&=\dfrac{s!}{n_{12}!(s-n_{12})!}p^{n_{12}}(1-p)^{s-n_{12}}
\end{align*}$$`
---
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#Teste de McNemar - VI

**Teste Exato**

Seja `$n_{12}=a$` o número de pares discordantes do tipo 1.

* Se `$H_1: p<1/2$`, então
`$$\textrm{valor p}=\textrm{P}(N_{12}\leq a|N_{12}+N_{21}=s)=\left(\dfrac{1}{2}\right)^s\sum_{k=0}^a \binom{s}{k}$$`

* Se `$H_1: p>1/2$`, então
`$$\textrm{valor p}=\textrm{P}(N_{12}\geq a|N_{12}+N_{21}=s)=\left(\dfrac{1}{2}\right)^s\sum_{k=a}^s \binom{s}{k}$$`

* Se `$H_1: p\neq 1/2$`, então
`$$\textrm{valor p}=2\left(\dfrac{1}{2}\right)^s\min\left\{\sum_{k=a}^s \binom{s}{k}\sum_{k=0}^a \binom{s}{k}\right\}$$`

>Observação: O Teste de McNemar, definido como anteriormente, também é conhecido como **Teste dos Sinais**.

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#Teste de McNemar - VII

**Teste Assintótico**

Seja `$Y=N_{12}|(N_{12}+N_{21})=s$`. Daí, sob `$H_0$`.
`$$Y\sim \textrm{Bin}(s,1/2).$$` 
Seja `$Z_t=\dfrac{Y-s/2}{\sqrt{s/4}}$`. Para `$n$` suficientemente grande, `$Z_t\sim N(0,1)$` e, consequentemente, 
`$$Q_t=Z_t^2\approx \chi_1^2.$$`
A estatística `$Q_t$` pode ser usada como estatística de teste.

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##Teste de McNemar - VIII

**Teste assintótico para n moderado/pequeno**

<div class="math">
\[\begin{align*}
Q_{McN}&=\dfrac{\left(|n_{12}-\frac{n_{12}+n_{21}}{2}|-\frac{1}{2}\right)^2}{\frac{n_{12}+n_{21}}{2}}+\dfrac{\left(|n_{21}-\frac{n_{12}+n_{21}}{2}|-\frac{1}{2}\right)^2}{\frac{n_{12}+n_{21}}{2}}\\
			&=\dfrac{(|n_{12}-n_{21}|-1)^2}{n_{12}+n_{21}}
\end{align*}
\]
</div>

Sob `$H_0$`,

`$$Q_{McN}\sim \chi^2_{(1)}.$$`

Portanto, rejeita-se `$H_0$` quando `$Q_{McN}>\chi^2_{(1,1-\alpha)}$`, onde `$\chi^2_{(1,1-\alpha)}$` é  percentil de ordem `$1-\alpha$` da distribuição `$\chi^2$` com 1 grau de liberdade.

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##Exemplo 12 - I

**Associação entre Quimioterapia e câncer de mama:**

Foram observados pares de pacientes com aproximadamente mesma idade e condições clínicas por um período de 5 anos.

* Grupos:

- A: Tratamento quimioterápico durante 6 meses (início na 1ª semana após mastectomia).
 - B: Tratamento quimioterápico na 1ª semana.

|  Tratamento || Sobrevivência |           ||   Total  |
 |:-----------:||:-------------:|:---------:||:--------:|
 |             ||     Sim       |     Não   ||          |
 |    A        ||      526      |    95     ||   621    |        
 |    B        ||      515      |    106    ||   621    |
 |   Total     ||     1041      |    201    ||  1242    |

Observamos que as proporções de sobrevivência após 5 anos de pacientes dos dois grupos são bastante similares.

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##Exemplo 12 - II

**Problema**: Estes cálculos não consideram o pareamento. Faz-se necessário verificar a informação na forma de pares:

|  Tratamento A || Tratamento B  |           ||   Total  |
 |:-----------:||:---------------:|:---------:||:--------:|
 |             ||       Sim       |     Não   ||          |
 |    Sim      ||        510      |    16     ||   526    |        
 |    Não      ||          5      |     90    ||    95    |
 |   Total     ||       515       |    106    ||   621    |

`$$\begin{align*}
Q_{McN}&=\dfrac{(|16-5|-1)^2}{16+5}=4,76\\
\textrm{valor p}&: 0,02919
\end{align*}$$`

>Há evidência estatística de diferença entre os tratamentos. Em particular, o tratamento A fornece melhores resultados.

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##Exemplo 12 - III

```r
dados<-matrix(c(510, 5, 16, 90), nrow = 2, dimnames = list(Trat_A = c("Sim", "Não"), Trat_B = c("Sim", "Não"))) 
dados
```

```
##       Trat_B
## Trat_A Sim Não
##    Sim 510  16
##    Não   5  90
```

```r
mcnemar.test(dados, correct = T)
```

```
## 
## 	McNemar's Chi-squared test with continuity correction
## 
## data:  dados
## McNemar's chi-squared = 4.7619, df = 1, p-value = 0.0291
```

---
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##Exemplo 13 - I

Dados coletados por um pesquisador para determinar se um novo método, mais simples, para detecção de cáries é mais eficiente que o metodo convencional. Selecionou-se uma amostra aleatória simples sem reposição de 97 pacientes. Em cada um deles foram aplicadas as duas técnicas. A tabela a seguir apresenta os resultados de uma subamostra de 24 pacientes.

| Simplificado ||  Convencional   |           ||   Total  |
 |:------------:||:---------------:|:---------:||:--------:|
 |              ||       Baixo     |    Alto   ||          |
 |     Baixo    ||        11       |     0     ||    11    |        
 |     Alto     ||         2       |     11    ||    13    |
 |    Total     ||        13       |     11    ||    24    |
 
--

Neste caso: `$s=2$`, `$n_{12}=0$`, `$H_1: p \neq 1/2$`. Assim,
`$$\textrm{valor p}=2\left(\dfrac{1}{2}\right)^2\min\left\{\sum_{k=0}^2 \binom{s}{k}\sum_{k=0}^0 \binom{s}{k}\right\}=0,5.$$`
Assim, há indícios de que existe concordância marginal entre os métodos de detecção de cáries.

---
class: animated, fadeIn
##Exemplo 13 - II

```r
dados<-matrix(c(11, 2, 0, 11), nrow = 2, dimnames = list(Simplificado = c("Baixo", "Alto"), Convencional = c("Baixo", "Alto"))) 
dados
```

```
##             Convencional
## Simplificado Baixo Alto
##        Baixo    11    0
##        Alto      2   11
```

```r
mcnemar.test(dados, correct = T)
```

```
## 
## 	McNemar's Chi-squared test with continuity correction
## 
## data:  dados
## McNemar's chi-squared = 0.5, df = 1, p-value = 0.4795
```

---
class: animated, fadeIn
##Exercício

**Medicamentos para cefaleia:**

Um estudo avaliou 100 doentes com cefaleias frequentes. Os mesmos 100 doentes tomaram durante um mês o medicamento A e no mês seguinte o medicamento B. Solicitou-se aos doentes que registassem se durante cada mês tiveram ou não dores de cabeça. Os resultados são resumidos a seguir:

|  Medicamento A || Medicamento B  |               ||   Total  |
 |:--------------:||:--------------:|:-------------:||:--------:|
 |                ||  Sem Cefaleia  |  Com Cefaleia ||          |
 | Sem Cefaleia   ||        45      |         4     ||    49    |        
 | Com Cefaleia   ||        17      |        34     ||    51    |
 |   Total        ||        62      |        38     ||   100    |

Podemos afirmar que os dois medicamentos têm o mesmo efeito?

---
class: animated, bounceInDown

#Tabelas `$r\times s$`

**Estrutura:**

|  X        ||          |    Y      |           |           ||   Total   |
 |:---------:||:--------:|:---------:|:---------:|:---------:||:---------:|
 |           || `$j=1$`    |   `$j=2$`   | `$\cdots$`  | `$j=s$`     ||           |
 | `$i=1$`     || `$n_{11}$` | `$n_{12}$`  | `$\cdots$`  | `$n_{1s}$`  || `$n_{1+}$`  |        
 | `$i=2$`     || `$n_{21}$` | `$n_{22}$`  | `$\cdots$`  | `$n_{2s}$`  || `$n_{2+}$`  |        
 | `$\vdots$`  || `$\vdots$` | `$\vdots$`  | `$\vdots$`  | `$\vdots$`  || `$\vdots$`  |        
 | `$i=r$`     || `$n_{r1}$` | `$n_{r2}$`  | `$\cdots$`  | `$n_{rs}$`  || `$n_{r+}$`  | 
 |  Total    || `$n_{+1}$` | `$n_{+2}$`  | `$\cdots$`  | `$n_{+s}$`  ||   `$n$`     |

---
class: animated, fadeIn
##Variáveis X e Y  Nominais

* Hipóteses:

- Se `$n_{i+}$` fixos `$\Longrightarrow$` Hipótese de homogeneidade.
 
 - Se `$n$` fixo `$\Longrightarrow$` Hipótese de independência.
 
 - Se totais aleatórios `$\Longrightarrow$` Hipótese de multiplicatividade

* Estatística de Teste:

`$$Q_P=\sum_{i=1}^s\sum_{j=1}^r\dfrac{(n_{ij}-e_{ij})^2}{e_{ij}}\sim \chi^2_{(s-1)(r-1)},$$`
com `$e_{ij}=\dfrac{(n_{i+})(n_{+j})}{n}$`, `$i=1,\ldots,s$` e `$j=1,\ldots,r$`.

---
class: animated, fadeIn
##Exemplo 14 - I

|  Partido     ||     |  Moradia  |      |      ||   Total   |
 |:------------:||:---:|:---------:|:----:|:----:||:---------:|
 |              ||  A  |    B      |  C   |  D   ||           |
 | Democrata    || 221 |   160     | 360  | 140  ||   881     |        
 | Independente || 200 |   291     | 160  | 311  ||   962     |        
 | Republicano  || 208 |   106     | 316  |  97  ||   727     |        
 |  Total       || 629 |   557     | 836  | 548  ||   2570    |

* Modelo associado `$\Longrightarrow$`  Multinomial

`$$\begin{align*}
  \textbf{H}_0&: p_{ij}=(p_{i+})(p_{+j}),\quad i=1,2,3 \textrm{ e } j=1,\ldots,4\\
  \textbf{H}_1&: p_{ij}\neq (p_{i+})(p_{+j}),\quad \textrm{para pelo menos um par } (i,j)
\end{align*}$$`

* `$Q_P=273,92\Longrightarrow$` há evidência de associação entre partido político e local de moradia.

---
class: animated, fadeIn
##Exemplo 14 - II

```r
dados<-matrix(c(221, 200, 208, 100, 291, 106, 300, 160, 316, 140, 311, 97), nrow = 3, ncol = 4, dimnames = list(Partido=c("Democrata", "Independente", "Republicano"), Moradia=c("A", "B", "C", "D")))
dados
```

```
##               Moradia
## Partido          A   B   C   D
##   Democrata    221 100 300 140
##   Independente 200 291 160 311
##   Republicano  208 106 316  97
```

```r
chisq.test(dados)
```

```
## 
## 	Pearson's Chi-squared test
## 
## data: dados
## X-squared = 282.21, df = 6, p-value < 2.2e-16
```

---
class: animated, fadeIn
##Variável Y ordinal e X Nominal com totais `$n_{i+}$` fixos

**Alternativa:** Atribuir escores `$\textbf{a}=(a_1,\ldots,a_r)$` para as categorias de Y e definir um escore médio `$\bar{F}_i$` para cada subpopulação, tal que

`$$\bar{F}_i=\sum_{j=1}^r a_j(p_{(i)j}),\quad i=1,\ldots,s.$$`
 Particularmente, se `$s=2$`, `$H_0: \bar{F}_1=\bar{F}_2$`.
 
* `$\bar{f}_i=\sum_{j=1}^r a_j(\hat{p}_{(i)j})=\sum_{j=1}^r a_j \left(\frac{n_{ij}}{n_{i+}}\right)$`, `$i=1,2$`
 
* `$E(\bar{f}_1|\textrm{H}_0)=\sum_{j=1}^r a_j\left(\frac{\textrm{E}(N_{1j})}{n_{1+}}\right)=\sum_{j=1}^r a_j\left(\frac{n_{+j}}{n}\right)=\mu_a$`

* `$\textrm{Var}(\bar{f}_1|\textrm{H}_0)=\frac{(n-n_{1+})}{(n_{1+})(n_{+1})}\sum_{j=1}^r (a_j-\mu_a)^2\left(\frac{n_{+j}}{n}\right)=\frac{(n-n_{1+})}{(n_{1+})(n_{+1})}V_a$`

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#Medidas de Associação

* Há famílias de medidas de associação para tabelas `$(r\times s)$`.

* Em geral, essas medidas são baseadas na estatística `$Q_P=\sum_{i=1}^r\sum_{j=1}^s \dfrac{(n_{ij}-e_{ij})^2}{e_{ij}}$`.

* Busca-se construir estatísticas com suporte limitado (intervalo `$(0,a)$`, `$a>0$`) de tal forma que quanto maior/menor seja seu valor, maior/menor e o grau de independência.

* A fórmula geral é `$M=g(Q_P)/T$`, em que `$T$` serve para limitar superiormente a estatística `$M$`. Assim, quanto mais próximo de zero for o valor de `$M$`, menor será a magnitude da associação e quanto mais próximo desse limitante, maior será a magnitude dessa associação.

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##Coeficiente Phi -I

A correlação pode ser usada como medida de associação entre duas variáveis, definida como
 $$
  \rho=\frac{\textrm{E}(XY)-\textrm{E}(X)\textrm{E}(Y)}{\sqrt{\textrm{Var}(X)\textrm{Var}(Y)}}.
 $$

- Se `$X$` e `$Y$` são independentes, `$\textrm{E}(XY)-\textrm{E}(X)\textrm{E}(Y)=0$` e, portanto, `$\rho=0$`.
  
  - Se as duas variáveis são idênticas (opostas),isto é, `$X=Y$` `$(X=1-Y)$`, então `$\rho=1\, (-1)$`.
 
 > **Observação**: A corelação de Pearson é uma estimativa da correlação, substituindo os momentos amostrais no lugar dos parâmetros respectivos.
 
 
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##Coeficiente Phi - II

Em particular, quando `$X$` e `$Y$` são binárias, os momentos são dados por
 
`$$\begin{align*}
 \widehat{\textrm{E}(XY)}&=\dfrac{n_{11}}{n},\quad \widehat{\textrm{E}(X)}=\dfrac{n_{1+}}{n},\quad \widehat{\textrm{E}(Y)}=\dfrac{n_{+1}}{n},\\
 \widehat{\textrm{Var}(X)}&=\dfrac{n_{1+}n_{2+}}{n^2},\quad \widehat{\textrm{Var}(Y)}=\dfrac{n_{+1}n_{+2}}{n^2}
 \end{align*}$$`
 
 
 Daí,
 
`$$\begin{align*}
 \widehat{\rho}&=\dfrac{n_{11}n_{22}-n_{12}n_{21}}{\sqrt{n_{1+}n_{2+}n_{+1}n_{+2}}}\\
 &=\sqrt{Q_P/n}=\Phi \Longrightarrow \textbf{Coeficiente Phi}
 \end{align*}$$`
 
 >**Observação**:  O coeficiente Phi não é muito apropriado para tabelas maiores do que `$2\times 2$`.

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##Coeficiente V de Cramer

É uma alternativa para o coeficiente Phi.

`$$V=\sqrt{\dfrac{\Phi^2}{\textrm{min}(r,s)}}.$$`

> **Vantagem**: Pode ser usado em tabelas de dimensão `$(r\times s)$`. Em particular, quando `$r=s=2$`, os coeficientes `$V$` e `$\Phi$` são iguais.
 
 
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##Coeficiente de contingência de Pearson

`$$C=\sqrt{\dfrac{Q_P}{Q_P+n}}.$$`

O coeficiente `$C$` não alcança o valor 1, sendo usualmente apresentado na sua forma ajustada para atingir o máximo 1.

`$$C^*=C\sqrt{\dfrac{\textrm{min}(r,s)}{\textrm{min}(r,s)-1}}.$$`

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##Medidas para variáveis ordinais

* Quando ambas as variáveis são ordinais, outras medidas podem ser mais apropriadas, principalmente dependendo das hipóteses de  interesse.

* Nesses casos, interessa mais medir concordância do que dependência, embora tais conceitos possam estar relacionados.

* A idéia é comparar a quantidade de observações concordantes com as discordantes.

>**Observação**: Define-se:
 - C: Número de pares concordantes
 - D: Número de pares discordantes

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##Coeficiente Gamma de Kruskall-Goodman

Definido como a diferença entre a probabilidade de pares concordantes `$(p_c)$` e discordantes `$(p_d)$`, condicionada em todos os pares concordantes e discordantes. Isto é

`$$\gamma=\dfrac{p_c-p_d}{p_c+p_d},$$`
 onde `$p_c=\frac{C}{n^2}$` e `$p_d=\frac{D}{n^2}$`. Daí,
 
`$$\widehat{\gamma}=\dfrac{C-D}{C+D}.$$`
 > O coeficiente `$\gamma$` toma valores entre `$-1$` e `$1$`.

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##Coeficiente `$\tau_b$` de Kendall

É similiar ao coeficiente `$\gamma$`, mas neste caso os empates são considerados. O coeficiente é calculado pela razão da diferença de probabilidades de concordâncias e discordâncias sobre a média geométrica da probabilidade de não haver nenhum empate entre `$X$` e `$Y$`.

Assim,
`$$\tau_b=\dfrac{p_c-p_d}{\sqrt{(1-\sum_i p_{i+}^2)(1-\sum_j p_{+j}^2)}}.$$`
 Estimando os parâmetros com dados da tabela, obtem-se
 
`$$\widehat{\tau}_b=\dfrac{C-D}{\sqrt{(n^2-\sum_i n^2_{i+})(n^2-\sum_j n^2_{+j})}},$$`
 onde `$n^2-\sum_i n^2_{i+}$` e `$n^2-\sum_j n^2_{+j}$` representam o número de pares sem empates em `$X$` e `$Y$`, respectivamente.

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##Coeficiente `$\tau_c$` de Kendall-Stuart

Coeficiente relacionado com o `$\gamma$`. Também baseado na diferença das probabilidades de concordâncias e discordâncias, ajustando de acordo com o tamanho da tabela.

Seja `$m=\min(r,s)$`. Pode mostrar-se que os máximos de `$p_c$` e de `$p_d$` são iguais a `$\frac{m-1}{m}$`. O coeficiente `$\tau_c$` define-se como:

`$$\tau_c=\dfrac{p_c-p_d}{(m-1)/m}.$$`
 Estimado por:
 
`$$\widehat{\tau}_c=\dfrac{m(C-D)}{(m-1)n^2}.$$`

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##Exemplo 15

Dados coletados por um pesquisador para determinar se um novo método, mais simples, para detecção de cárie é mais eficiente que o metodo convencional. Selecionou-se uma amostra aleatória simples sem reposição de 97 pacientes. Em cada um deles foram aplicadas as duas técnicas.

| Simplificado ||                 | Convencional  |            ||   Total  |
 |:------------:||:---------------:|:------------ :|:----------:||:--------:|
 |              ||       Baixo     |     Médio     |   Alto     ||          |
 |     Baixo    ||        11       |      5        |    0       ||    16    |        
 |     Médio    ||        14       |      34       |    7       ||    55    |
 |     Alto     ||         2       |      13       |    11      ||    26    |
 |    Total     ||        27       |      52       |    18      ||    97    |

> O interesse é verificar o grau de concordância absoluta entre os dois métodos.

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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` de Cohen - I

O coeficiente `$\kappa$`, diferentemente do coeficiente `$\tau$` de Kendall, compara a proporção (total) de concordância conjunta com a proporção (total) esperada de concordância conjunta.

Sejam
 
* `$p_0=\sum_{i=1}^r p_{ii}$`: Proporção (total) de concordância conjunta.

* `$p_e=\sum_{i=1}^r p_{i+}p_{+i}$`: Proporção (total) esperada de concordância sob independência.

O coeficiente de concordância `$\kappa$` de Cohen é definido como

`$$\kappa=\dfrac{p_0-p_e}{1-p_e}$$`

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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` de Cohen - II

**Concordância absoluta**

| Simplificado ||                 | Convencional  |            ||   Total   |
 |:------------:||:---------------:|:------------ :|:----------:||:---------:|
 |              ||       Baixo     |     Médio     |   Alto     ||           |
 |     Baixo    ||    `$p_{11}$`     |      0        |    0       || `$p_{1+}$`  |        
 |     Médio    ||        0        |    `$p_{22}$`   |    0       || `$p_{2+}$`  |
 |     Alto     ||        0        |      0        |  `$p_{33}$`  || `$p_{3+}$`  |
 |    Total     ||    `$p_{+1}$`     |    `$p_{+2}$`   |  `$p_{+3}$`  ||    `$1$`    |

Ou seja, `$p_{i+}=p_{+j}=p_{ij}, \forall i=j$` `$\Longrightarrow$` Concordância absoluta.

>**Observação**: A independência é incompatível com essa situação.

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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` de Cohen - III

* O coeficiente `$\kappa$` mensura a concordância conjunta (e não a concordância marginal).

* Quanto menor (maior) for a quantidade de pares concordantes menor (maior) será o coeficiente `$\kappa$` (podendo ser negativo).

* Quanto maior for a concordância entre os métodos, esperamos que `$p_0$` seja não apenas diferente, mas sim, maior do que do que `$p_e$`.

**Estimadores associados ao coeficiente `$\kappa$`**

* Estimador pontual:

`$\widehat{\kappa}=\dfrac{\widehat{p}_0-\widehat{p}_e}{1-\widehat{p}_e}$`, em que `$\widehat{p}_0=\sum_{i=1}^r \widehat{p}_{ii}$` e `$\widehat{p}_e=\sum_{i=1}^r \widehat{p}_{i+}\widehat{p}_{+i}$`, `$\widehat{p}_{ii}=\dfrac{n_{ii}}{n}$`, `$\widehat{p}_{i+}=\dfrac{n_{i+}}{n}$` e `$\widehat{p}_{+i}=\dfrac{n_{+i}}{n}$`.

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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` de Cohen - IV

* Estimador do erro padrão assintótico:

`$$\widehat{ep}(\widehat{\kappa})=\dfrac{\sqrt{A+B-C}}{(1-\widehat{p}_e)\sqrt{n}},$$`
 
em que

`$$\begin{align*}
  A&=\sum_{i=1}^r \widehat{p}_{ii}\left[1-(\widehat{p}_{i+}+\widehat{p}_{+i})(1-\widehat{\kappa})\right]^2\\
  B&=(1-\widehat{\kappa})^2\sum_{i=1}^r\sum_{j\neq i} \widehat{p}_{ij} (\widehat{p}_{+i}+\widehat{p}_{j+})^2\\
 C&=\left[\widehat{\kappa}-\widehat{p}_e(1-\widehat{\kappa})\right]^2
  \end{align*}$$`

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##Exemplo 16

Admitamos que dois especialistas (A e B) tenham que aceitar ou rejeitar um conjunto de 50 projetos de pesquisa.

|  Especialista A || Especialista B  |               ||   Total  |
 |:---------------:||:---------------:|:-------------:||:--------:|
 |                 ||     Aceitar     |     Rejeitar  ||          |
 |    Aceitar      ||        20       |         5     ||    25    |        
 |    Rejeitar     ||        10       |        15     ||    25    |
 |   Total         ||        30       |        20     ||    50    |

Temos

`$$\begin{align*}
  \widehat{p}_0&=\dfrac{20+15}{50}=0,7\\
  \widehat{p}_e&=\dfrac{25}{50}\times \dfrac{30}{50}+\dfrac{25}{50}\times \dfrac{20}{50}=0,3+0,2=0,5
 \end{align*}$$`
 
 Logo `$\widehat{\kappa}=\dfrac{0,7-0,5}{1-0,5}=0,4 \Longrightarrow \textrm{ Concordância razoável}.$`

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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` ponderado - I

* O coeficiente `$\kappa$` anteriormente apresentado  é apropriado para variáveis nominais e não leva em  consideração os pares discordantes.

* Quando as categorias são ordinais, é importante considerar alguma "distância" entre elas.

* Nesse caso é mais apropriado usar o **coeficiente de concordância ponderado** `$(\kappa_w)$`.

* Algumas opções de pesos:
 - Pesos lineares (igualmente espaçados):
 
`$$w_{ij}=1-\dfrac{|i-j|}{r-1}.$$`
 
 - Pesos quadráticos ("Fleiss-Cohen"):
 
`$$w_{ij}=1-\dfrac{(i-j)^2}{(r-1)^2}.$$`
 
---
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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` ponderado - II

* Estimador pontual:

`$$\widehat{\kappa}_w=\dfrac{\widehat{p}_{0_w}-\widehat{p}_{e_w}}{1-\widehat{p}_{e_w}},$$` em que `$\widehat{p}_{0_w}=\sum_{i=1}^r\sum_{j=1}^r w_{ij}\widehat{p}_{ij}$` e `$\widehat{p}_{e_w}=\sum_{i=1}^r\sum_{j=1}^r w_{ij}\widehat{p}_{i+}\widehat{p}_{+j}$`.

* Estimador do erro-padrão assintótico:

`$$\widehat{ep}(\widehat{\kappa}_w)=\dfrac{\sqrt{A-B}}{(1-\widehat{p}_e)\sqrt{n}},$$`
 em que
 
`$$\begin{align*}
 A&=\sum_{i=1}^r\sum_{j=1}^r \widehat{p}_{ij}\left[w_{ij}-(w_{i+}+w_{+j})(1-\widehat{\kappa}_w)\right]^2\quad
 B=\left[\widehat{\kappa}_w-\widehat{p}_{e_w}(1-\widehat{\kappa}_w)\right]^2
 \end{align*}$$`
 
 e `$w_{i+}=\sum_{j=1}^r w_{ij}\widehat{p}_{+j}$` e `$w_{+j}=\sum_{i=1}^r w_{ij}\widehat{p}_{i+}$`.

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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` ponderado - III

* Para `$n_{ij}$`, suficientemente grandes, as distribuições de `$\kappa$` e `$\kappa_w$` aproximam-se de normais com suas respectivas medias e variâncias.

* Portanto, podem ser testadas hipóteses de interesse e serem construídos intervalos de confiança, ambos assintóticos.

* Os coeficientes `$\kappa$` e `$\kappa_w$` devem ser utilizados somente em tabelas quadradas.

De acordo com Landis & Koch (1977), podemos classificar os valores dos coeficiente `$\kappa$` e `$\kappa_w$`, de acordo com

| Valor || Nível de Concordância |
 |:---------------:||:------------------------:|
 | `$<0$` || Nula (aleatório) |
 | `$0,0-0,2$` || Concordância mínima |
 | `$0,21-0,4$`	 || Concordância razoável |
 | `$0,41-0,6$`	 || Concordância moderada |
 | `$0,61-0,8$`	 || Concordância substancial |
 | `$0,81-1,0$`	 || Concordância quase perfeita |

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##Coeficiente de concordância `$\kappa$` ponderado - IV

**Coeficientes para os dados do Exemplo 15**

|  Coeficiente    || Estimativa    |  ep   |    IC (95%)  |
 |:---------------:||:-------------:|:-----:|:-------------|
 |  `$\kappa$`			 ||	  0,296       | 0,083 | (0,134;0,458)|
 | `$\kappa_w$` (pesos lineares)		|| 0,372 | 0,077 | (0,221;0,522)|
 | `$\kappa_w$` (pesos quadráticos)	|| 0,471 | 0,077 | (0,320;0,623)|
 
 
 >Há uma concordância de razoável a moderada entre os métodos.

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##Exemplo 15 - II

```r
dados<-matrix(c(11, 14, 2, 5, 34, 13, 0, 7, 11), nrow = 3, ncol = 3, dimnames = list(Simplificado=c("Baixo", "Médio", "Alto"), Convencional=c("Baixo", "Médio", "Alto")))
epi.kappa(dados,method="cohen")
```

```
## $prop.agree
##         obs       exp
## 1 0.5773196 0.3996174
## 
## $pabak
##         est       lower     upper
## 1 0.1546392 -0.05442645 0.3540033
## 
## $kappa
##         est         se    lower     upper
## 1 0.2959816 0.08354111 0.132244 0.4597192
## 
## $z
##   test.statistic      p.value
## 1       3.542945 0.0003956846
```

```r
epi.kappa(dados,method="fleiss")
```

```
## $prop.agree
##         obs       exp
## 1 0.5773196 0.3996174
## 
## $pabak
##         est       lower     upper
## 1 0.1546392 -0.05442645 0.3540033
## 
## $kappa
##         est         se    lower     upper
## 1 0.2959816 0.07196796 0.154927 0.4370362
## 
## $z
##   test.statistic      p.value
## 1       4.112686 3.910826e-05
```

---
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##Exemplo 15 - III

```r
epi.kappa(dados,method="fleiss")
```

---
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##Exemplo 15 - IV

```r
require(vcd)
```

```
## Carregando pacotes exigidos: vcd
```

```
## Warning: package 'vcd' was built under R version 4.3.2
```

```
## Carregando pacotes exigidos: grid
```

```r
Kappa(dados)
```

```
##             value     ASE     z  Pr(>|z|)
## Unweighted 0.2960 0.08266 3.581 3.427e-04
## Weighted   0.3717 0.07667 4.849 1.243e-06
```

```r
confint(Kappa(dados))
```

```
##             
## Kappa              lwr       upr
##   Unweighted 0.1339713 0.4579919
##   Weighted   0.2214727 0.5220127
```

---
class: animated, fadeIn
##Coeficiente D de Somer

Similiar ao coeficiente `$\tau_b$` de Kendall. Entretanto, o coeficiente D de Somer ajusta por empates nas variáveis X e Y individualmente, criando dois índices:

`$$\begin{align*}
 D(Y|X)&=\dfrac{p_c-p_d}{1-\sum_{i=1}^s p_{i+}^2}\\
 D(X|Y)&=\dfrac{p_c-p_d}{1-\sum_{j=1}^r p_{+j}^2}.
 \end{align*}$$`
 
 Logo, `$(D(Y|X)- (D(X|Y))$` é a diferença entre as probabilidades de concordâncias e discordâncias, dado que não há empates nas filas de `$X$` (colunas de `$Y$` ). Esses coeficientes variam entre `$-1$` e `$1$`.

**Estimadores**

`$$\begin{align*}
 \widehat{D}(Y|X)&=\dfrac{C-D}{n^2-\sum_{i=1}^s n_{i+}^2}\\
 \widehat{D}(X|Y)&=\dfrac{C-D}{1-\sum_{j=1}^r n_{+j}^2}.
 \end{align*}$$`

---
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Material elaborado pela equipe LECON/NEAEST: 
Alessandro J. Q. Sarnaglia, Bartolomeu Zamprogno, Fabio A. Fajardo, Luciana G. de Godoi 
e Nátaly A. Jiménez.